ИНДУЦИРОВАННОЕ ГИПОКСИЕЙ НАКОПЛЕНИЕ HIF-1 И ЭКСПРЕССИЯ ГЕНА VEGF В ЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ КЛЕТКАХ СЛИЗИСТОЙ ЖЕЛУДКА: РОЛЬ БЕЛКОВ ERK1/2 И PI3K/AKT

Гипоксия – распространенный стрессовый фактор окружающей среды, воздействующий на сигнальные пути и функции клеток. При этом запуск внутриклеточных сигнальных механизмов ведет к активации транскрипционного фактора HIF-1 (hypoxia-inducible factor 1). В данной работе подтверждено, что при гипоксии в эпителиальных клетках слизистой желудка усиливается синтез белка HIF-1 . Накопление белка зависит от времени: максимум достигается через 60 мин in vitro и через 4 ч in vivo. Синтез HIF-1 коррелирует с активацией связывания белка HIF-1 с ДНК и повышением его активности в транскрипции. Гипоксия не влияет на синтез мРНК HIF-1 , но регулирует продукцию HIF-1 на уровне трансляции. Гипоксия индуцирует фосфорилирование белков Akt и MAPK (ERK), а также их мишени p70S6K1. Ингибиторы PI3K и MAPK (LY294002 и U0126) подавляют индукцию синтеза HFI-1 и VEGF в ответ на гипоксию. Кроме того, исследовали роль активных форм кислорода (АФК) в индукции синтеза HIF-1 и экспрессии гена VEGF. Добавления экзогенной Н2О2 достаточно для активации Akt и ERK; соединения, нейтрализующие Н2О2, подавляют индукцию Akt и ERK в ответ на гипоксию, а также последующую индукцию синтеза и транскрипционной активности HIF-1 . Выдвинуто предположение, что сигнальный путь гипоксия–PI3K посредством киназ Akt и ERK приводит к АФК-зависимой индуцируемой гипоксией активации HIF-1 и экспрессии гена VEGF в эпителиальных клетках слизистой желудка.