液质联用法同时测定人血浆中阿托伐他汀、邻羟基阿托伐他汀、对羟基阿托伐他汀及其药动学

目的建立液质联用（LC—MS／MS）方法测定人血浆中阿托伐他汀（AT）、邻羟基阿托伐他汀（O-AT）、对羟基阿托伐他汀（P-AT）的含量，并研究男性健康志愿者单剂量服用阿托伐他汀片后AT及其代谢产物O-AT、P—AT在体内的药动学行为。方法24名健康男性志愿者单剂量口服阿托伐他汀片20mg，于指定时间采集血样，血浆样品经乙酸乙酯提取，采用LC—MS／MS测定人血浆中AT及其代谢产物的浓度。色谱柱为PhenomenexLunaC8（2．0mm×50mm，3μm），流动相为乙腈：0．1％甲酸水溶液（50：50，V／V），检测离子为m／z5 59．3→440．3（AT）；m／z575．3→440．3（O-AT，P—AT）：m／z564．4→445．3（阿托伐他汀氘标AT—d5）；m／z580．4→445．3（邻羟基阿托伐他汀氘标O-AT-d5，对羟基阿托伐他汀氘标P-AT-d5）。测定AT、O-AT、P-AT血药浓度，计算其药动学参数。结果AT、O-AT、P-AT线性范围分别为0．0287～22．92μg·L-1（r=0．9986）、0．0138～11．00μg·L-1（r=0．9963）、0．0087～1．11μg．L-1（r=0．9983）。方法学考察均符合要求。日内、日间变异系数（RSD）均小于10％，精密度和准确度等均符合生物样品分析要求。人体中AT药动学参数：ρmax为（6．33±2．78）μg·L-1，tmax为（1．70±1．40）h，t1/2β为（10．67±2．05）h，AUC0-t为（48．59±14．65）μg·h·L-1；0-AT药动学参数：ρmax为（4．53±1．94）μg·L-1，tmax为（2．90±1．30）h，t1/2β为（11．54±2．04）h，AUC0-t为（52．82±18．55）μg·h·L-1；P-AT药动学参数：ρmax为（0．25±0．14）μg·L-1，tma为（9．1±10．2）h，t1/2β为（29．51±13．94）h，AUC0-t为（7．69±3．56）μg·h·L-1。结论建立的LC—MS／MS分析方法准确灵敏，适于临床药动学研究。