Phénotypes de la maladie d'Alzheimer associée aux variants du gène SORL1

Parmi les nombreux facteurs de risques genetiques de maladie d’Alzheimer (MA), SORL1 a ete identifie dans les formes a debut precoce et tardif. La frequence cumulee des variants pathogenes en population generale est faible, 0,6% mais ces derniers multiplient par 5 le risque de developper la maladie pour les patients jeunes, 8 fois en cas d’antecedents familiaux. Toutefois, peu de donnees sont disponibles sur les phenotypes associes a ces variants. L’objectif de notre etude etait donc de fournir une description phenotypique des patients avec MA a debut precoce en lien avec un variant de SORL1 pour l’histoire familiale, les phenotypes cliniques, paracliniques et neuropathologiques. Methode : Nous avons realise une etude retrospective de mai 1991 a novembre 2015 incluant les patients presentant une MA debutant avant 65 ans a partir de 27 centres memoires francais. Le diagnostic reposait sur les criteres diagnostiques actuels en tenant compte des biomarqueurs s’ils etaient disponibles. Un screening genetique etait realise afin d’exclure les patients porteurs d’une mutation de PSEN1, PSEN2 ou APP. En cas de phenotype atypique, un dosage des biomarqueurs du LCS devaient etre compatibles avec une MA. Le gene SORL1 etait analyse par sequencage a haut debit et les patients repartis en porteur de variants pathogenes (SORL1+) et non porteurs (SORL1-). Resultats : Parmi les 435 patients inclus, 25 etaient porteurs d’un variant pathogene de SORL1 dont 20 presentaient une histoire familiale. Comparativement aux SORL1- la presence de formes familiales etait significativement plus importante (OR : 4,78, IC95% [1,84-14,9]), p = 0.0028 en tenant compte du genotype APOE). L’âge de debut des cas familiaux ne differait pas entre les SORL1+ et les SORL1- (p=0,8), de meme que les differents syndromes cliniques. La proportion de presentation amnesique et les patterns d’atrophie ainsi que le dosage des biomarqueurs du LCS etaient superposables entre les deux groupes. Discussion : Notre etude a montre tout d’abord que les variants pathogenes de SORL1 sont plus souvent rencontres dans les formes familiales de MA a debut precoce. Ce point apparait donc particulierement important dans les choix des criteres d’inclusion pour de nouvelles etudes cliniques vis-a-vis de SORL1. En revanche, il ne semble pas exister de presentation clinique particuliere chez ces patients. Les donnees syndromiques cliniques et paracliniques ne semblent pas suffisantes pour predire la presence de variant pathogene de SORL1. La confirmation de la pathogenicite et sa quantification en terme de risque cumule par exemple en presence d’autres facteurs de risque genetiques, sont les objectifs des prochaines etudes a mener.