Etude de la structure et de la dynamique de l'adn en fonction de sa sequence de bases par deux approches de modelisation moleculaire

Le developpement recent des techniques d'etudes structurales montre que la conformation de l'adn en solution est bien plus complexe que la structure symetrique decrite par watson et crick. L'adn est flexible et presente des conformations locales tres differentes dependantes de sa sequence de bases. Sa capacite a se deformer joue un role majeur dans son activite biologique, en particulier dans le cas de la reconnaissance proteine-adn. Dans cette etude, nous avons utilise deux approches theoriques de mecanique moleculaire (jumna) et de dynamique moleculaire (amber), pour aborder le role des proprietes intrinseques de la sequence d'adn dans ces mecanismes de reconnaissance. Afin de creer une passerelle entre ces deux types d'approches, une comparaison des champs de forces de chacun des programmes a ete effectuee au sein de jumna en utilisant differentes representations implicites du solvant. Les resultats montrent un comportement tres similaire entre le champ de forces de jumna et le nouveau champ de forces de amber, avec un meme choix optimal des conditions electrostatiques. La flexibilite de l'adn en fonction de sa sequence de bases a ensuite ete abordee par dynamique moleculaire sur une sequence biologiquement importante. Elle contient la sequence cible de la tata-box binding protein (tbp) impliquee dans l'initiation de la transcription. Les etudes cristallographiques decrivent des deformations majeures de cet adn dans son complexe (deroulement local de l'helice, courbure de 90 vers le grand sillon). Les resultats des simulations sur cette sequence ont montre que sa partie centrale presente une preference intrinseque pour une conformation a et une tendance a courber spontanement vers le grand sillon comme le montre le complexe cristallographique tbp-adn. Cette technique a egalement permis de montrer une difference de comportement dynamique avec une sequence presentant seulement deux modifications de bases et dont l'affinite pour la tbp est tres reduite.