1,2,4-三氮■：1,2,4-三氮■-3,5-二酮，3-胺基-1,2,4-三氮■-5-酮之 單環、雙環衍生物及其裂環核■之化學與生物活性研究

含1,2,4-triazine moiety的化合物可見於藥物製劑、染料、殺菌劑、除 草劑等，這些化合物之合成方法及有效之生物活性特性也大量的被研究報 告出來。許多aza/deaza的嘌呤或嘧啶鹼基及其N-核醣核■或C-核醣核■ 具有生物活性。Acyclovir(ZoviraxR)、gancyclo- vir(DHPG)及DHPA等裂 環核醣核■(acyclic nucleoside)均具有顯著的抗病毒活性，acyclovir 已用於臨床。9-Benzyl purine類亦有抗鼻病毒血清型活性。本研究合成 出1,2,4-triazin-3,5-dione及3-amino-1,2,4-tri- azin-5-one之衍生物 為單環鹼基。6-Hydrazino-1,2,4-triazin-3,5- dione(8)分別與溴化氰 ／水及二硫化碳／■啶－水(1:1)迴流可閉環得到新型雙環雜環: 3-取 代-1,2,4-triazolo[3,4-f][1,2,4]triazin- 6(5H),8(7H)-diones(21 、22)。8與亞硝酸於0℃下亦可閉環得另一新型雙環雜環1,2,3,4- tetrazolo[5,1-f][1,2,4]triazin-6(5H),8(7H )-dione(23)。8與脂肪族 酸及原酯／酸迴流反應無法閉環。而3- Amino-1,2,4-triazin-5-one( ~A81~Z)與脂肪族酸、原酯／酸、溴化氰、二硫化碳及亞硝酸均可進行閉 環反應而得另外兩類雙環雜環鹼基 (90-94及95)。共得雙環雜環鹼基4類9 個化合物。 8與81的N2位置有■基或裂環醣取代時則無法進行閉環，6種 單環及2種雙環鹼基分別與acyclovir、DHPG、DHPA、9-benzyl purine等 之裂環側鏈部份，進行縮合與去保護基，全部共得6類28個終產物。化合 物25,126為新型雙環雜環裂環核■：6-Amino-7-[(1,3-dihy- droxy-2- propoxy)methyl]-3-alkyl-1,2,4-triazolo[3,4-f][1,2, 4]-triazin-8- one。本研究合成所得之化合物均以1H NMR及13C NMR光譜標定分子中氫、 碳之化學位移。並以核磁共振1D DEPT，2D HETCOR(SR與LR)技術及X-ray 單晶繞射法對部份化合物之結構做詳細的鑑定。本研究合成物中部份化合 物做初步體外生物活性測試，顯示化合物對細菌(Bacillus subtilis與 E. coli)及黴菌(Candia albicans)無明顯之抑制效果。化合 物67,115,126對L1210血癌細胞之細胞毒殺活性與5-FU相近，其中126於低 濃度(0.1μg/ml)為5-FU兩倍強。化合物94對HSV-2及Adenovirus type 8 ED50(μg/ml)均小於0.1，化合物115對HSV-1,2之ED50(μg/ml)亦均小 於0.1，因此化合物94, 115可能具有抗病毒活性。