Bases moleculares del mecanismo de accion de nuevos agentes antitumorales de origen marino: trabectedina, lamelarinas y didemninas

Las bases moleculares del mecanismo de accion de tres agentes antitumorales de origen marino, trabectedina, lamelarina D y didemnina B, se han estudiado a escala atomica haciendo uso de distintas herramientas computacionales, incluyendo graficos moleculares, modelado por homologia, acoplamiento ("docking") ligando-receptor y dinamica molecular. De nuestros estudios se puede concluir que: -La union de trabectedina a sitios consecutivos en la doble helice de ADN, ya sea en la misma hebra o en hebra diferentes, es estructuralmente posible y estabiliza una conformacion del ADN intermedia entre las formas A y B, de un modo similar a como lo hacen los factores de transcripcion que contienen dedos de zinc en su dominio de union al ADN. Nuestros modelos demuestran ademas la compatibilidad de union simultanea de trabectedina en el surco menor y dedos de zinc de factores de transcripcion en el surco mayor, por lo que la trabectedina podria estar influyendo en la union de estos factores al ADN. La similitud estructural observada en el ADN tras la union de dos moleculas de trabectedina en hebras opuestas es similar a la observada en el complejo de la misma secuencia con la cromomicina A3 y, por tanto, se puede correlacionar con el parecido que ambos farmacos muestran en sus perfiles de citotoxicidad en el panel de 60 lineas celulares de tumores humanos utilizadas por el Instituto Nacional del Cancer para llevar a cabo el analisis COMPARE. -El nombre"caja GC" no es adecuado ni suficiente para describir el sito canonico de union de Sp1 al ADN ya que este solo hace referencia a un subconjunto de los sitos posibles. En consecuencia, hemos redefinido los sitos de union consenso sobre la base de una serie de reglas de selectividad que tienen en cuenta las distintas posibilidades de union de cada dedo de zinc a cada triplete individual (http:/pfam.wustl.edu/cgi-bin/getdesc?name=zf-C2H2). -El complejo ternario formado entre ADN: TopI y la lameralina D (LMD) muestra que los hidroxilos en las posiciones 8 y 20 de LMD participan en interacciones de enlace de hidrogeno con las cadenas laterales del Glu-356 y de la Asn-722. La perdida de actividad citotoxica observada tras la eliminacion del hidroxilo en 20 se ha podido explicar por la disminucion de afinidad que han puesto de manifiesto simulaciones de integracion termodinamica. -La didemnina B (DB) se une al factor de elongacion de la sintesis proteica eEF1A humano en su conformacion GTP estabilizando la interfaz entre los dominios 1 y 2 cuando dEF1A esta unido al ribosoma. De este modo, DB compite con eEF1Bbeta_ bloqueando el intercambio de nucleotidos. Al mantenerse unido al sito A del ribosoma el complejo eEF1A.DB, se impide la union del factor de translocacion eEF2 y el paso posterior del peptidil-ARNt desde el sitio A hasta el sitio P.