Contribution des protéines régulatrices Vif et Vpr du VIH-1 dans la résistance aux antirétroviraux chez des patients en échec virologique

Les proteines accessoires du VIH-1 Vif et Vpr jouent un role indirect dans la variabilite genetique virale. La proteine Vpr limite le taux d’erreurs induites par la TI en interagissant avec l’UNG2. La proteine Vif intervient en prevenant l’apparition de mutations resultant de l’activite des cytidines desaminases APOBEC3 sur l’ADN viral. La variabilite genetique induite par ces proteines pourrait jouer un role dans la resistance aux antiretroviraux. Dans une premiere partie de la these, nous avons identifie la mutation K22H dans vif chez des patients en echec. Cette mutation favorise l’apparition de mutations G-vers-A dans le genome viral (par perte partielle d’interaction avec la desaminase cellulaire APOBEC3G) et participe a l’apparition de mutations de resistance (M184I dans la TI) pouvant expliquer l’echec virologique chez ces patients. Dans un autre travail, nous montrons que deux mutations de resistance (E138K et M184I dans TI) frequemment retrouvees en cas d’echec virologique a la combinaison emtricitabine-tenofovir et rilpirivine apparaissent de facon concomitante sous l’action d’APOBEC3 en dehors de tout traitement. Enfin, dans la derniere partie de ce travail, nous avons identifie la mutation E17A dans vpr associee aux « thymidin analog mutations » ou TAMs (M41L, L210W, et T215Y) dans la TI et a la prise de didanosine chez des patients en echec virologique. Des etudes phenotypiques ont montre que le virus E17A+TAMs confere une resistance a la didanosine superieure a celle conferee par les TAMs seules ou le virus E17A seul. Ce travail met en evidence un nouveau role de Vpr dans les mecanismes de resistance aux antiretroviraux