Cambios en el perfil de citoquinas y mortalidad en el alcohólico: un estudio secuencial

ANTECEDENTES Y ESTADO ACTUAL DEL TEMA El consumo de alcohol promueve un aumento del paso de lipopolisacarido procedente de las enterobacterias hacia la circulacion hepatica (Parlesak et al, 2000). Este hecho es capaz de activar a la celula de Kuppfer mediante la interaccion con el TLR4 (Szabo et al, 2010). Esta activacion de la celula de Kupffer conlleva la liberacion, en el consumo continuado de alcohol (Crews et al, 2006), de citoquinas proinflamatorias, la mas importante de las cuales es el TNF-?. La activacion de la celula de Kupffer y la consiguiente liberacion de citoquinas son responsables en parte de la lesion organica motivada por el alcohol, iniciandose el proceso de la hepatopatia alcoholica (Seth et al, 2011). En su patogenia intervienen multiples factores: de un lado los efectos directos del etanol y de su metabolito inmediato, el acetaldehido, fundamentalmente interfiriendo con el equilibrio redox celular y generando complejos con biomoleculas, ?aductos?, todo ello promoviendo la activacion de la inmunidad innata pero tambien de la adquirida. Por otra parte influye la activacion de granulocitos neutrofilos y retroalimentacion positiva sobre la actividad de la celula de Kupffer motivada por la liberacion del TNF-? y sus mensajeros subsiguientes, como son la IL-6 y la IL-8. Todo ello promueve la destruccion celular (necrosis en favor de apoptosis) con la consiguiente exposicion de mas sustancias capaces de activar aun mas a las celulas del sistema inmune. Asi pues, el inicio de la hepatopatia alcoholica implica la activacion y liberacion de mediadores proinflamatorios. Ahora bien, es sabido que los pacientes alcoholicos responden peor a las enfermedades infecciosas (Bhatty e tal, 2011), y procesos sistemicos como la sepsis tienen una mayor mortalidad en alcoholicos (de Wit et al, 2011), de lo que se deduce que la relacion entre el consumo de alcohol y el funcionamiento del sistema inmune es compleja. Si bien los estados iniciales de la hepatopatia alcoholica obedecen fundamentalmente a un estado proinflamatorio, se sabe que la progresion hacia la fibrosis hepatica, con el desarrollo de puentes celulares y evolucion hacia cirrosis, es dependiente de un aumento de los mediadores fibrogenicos, como puede ser el TGF-s (Wheng et al, 2009). Podria decirse pues que la hepatopatia alcoholica es una enfermedad en cuya base etiopatogenica estan las citoquinas y que la expresion clinica de la misma podria depender fundamentalmente del equilibrio entre citoquinas proinflamatorias y citoquinas antiinflamatorias (Crews et al, 2006). El efecto de la abstencion del consumo de alcohol no es conocido al detalle. Se sabe que a la elevacion de los niveles de TNF-? tras la ingesta de alcohol se sigue un periodo en el que estos decaen progresivamente, hecho que transcurre con mayor lentitud en el cerebro (Quin et al, 2008). Se ha demostrado que el aumento de citoquinas proinflamatorias visto en pacientes con alcoholicos tiene relevancia pronostica (de Wit et al, 2010), si bien el tratamiento con farmacos que bloquean su accion incrementa la mortalidad en lugar de reducirla. No se ha descrito un perfil de citoquinas asociado al cese mantenido del consumo de alcohol ni, por tanto la potencial relacion con la supervivencia. HIPOTESIS Y OBJETIVOS DEL TRABAJO Hipotesis: El perfil de citoquinas en pacientes alcoholicos cronicos se modificara significativamente con el cese mantenido del consumo y este cambio guardara relacion con el pronostico. Objetivos: Bajo estas premisas nuestros objetivos son: - Determinar el perfil de citoquinas de una cohorte de pacientes alcoholicos previo a intentar un cese mantenido del consumo, comparando estos niveles con un grupo de sujetos no alcoholicos (grupo control). - Determinar si se encuentran diferencias entre los pacientes que observan abstinencia durante 6 meses y los que no. - Determinar si dichas diferencias, de existir, tienen relevancia pronostica. DESCRIPCION DE MATERIALES Y METODOLOGIA A EMPLEAR Diseno: Estudio de cohortes prospectivo. Ambito: Servicio de Medicina Interna del Hospital Universitario de Canarias y Facultad de Medicina de la Universidad de La Laguna. Individuos incluidos: 72 pacientes alcoholicos ingresados en el Servicio de Medicina Interna del Hospital Universitario de Canarias por problemas relacionados con el consumo de alcohol y 24 sujetos control. Determinaciones: se valorara el nivel de citoquinas proinflamatorias (TNF-?, IL-6, IL-8, IFN-?) y antinflamatorias (IL-4, IL-10, IL-13), asi como el estado redox mediante la enzima malonil-dialdehido-deshidrogenasa. La funcion/lesion hepatica se determinara mediante valoracion clinica (ascitis, encefalopatia), determinaciones analiticas relacionadas con la funcion hepatica (bilirrubina, albumina, protrombina), citolisis (aspartato-amino-transferasa, alanino-amino-transferasa, gammaglutamil-transpeptidasa y lactico-deshidrogenasa), asi como una valoracion mixta mediante una escala contrastada, la de Child-Pugh en el caso de los pacientes cirroticos. Tambien se valorara el estado nutricional medido por IMC y por la valoracion nutricional subjetiva. Se realizaran tambien determinaciones analiticas rutinarias, como funcion renal perfil lipidico y hemograma. Por ultimo, tambien se valorara el consumo diario de alcohol expresado en gramos/dia. Recogida de datos y determinaciones: Se realiza la recogida de las muestras analiticas previo al alta de los pacientes, para disminuir el factor de confusion que el proceso que motive el ingreso tenga sobre los niveles de citoquinas. Las variables clinicas se recogen durante el ingreso. A todos los pacientes se les emplazara a observar abstinencia del consumo de alcohol y se les vuelve a citar en seis meses para una nueva recogida de datos clinicos y analiticos. Los niveles de TNF-?, IL-6 e IL-8 se determinaran por inmunoensayo quimioluminiscente (RIA), los de IL-4, IL-10 e IFN-? mediante enzimoinmunoanalisis (ELISA). El resto de las deteriminaciones se realizaran acorde a los sistemas habituales del Laboratorio Central de Hospital Universitario de Canarias. Analisis de datos y estadistica: Se analizaran los datos mediante el programa IBM SPSS 19.0 (Statistical Package of Social Sciences) Bibliografia Bhatty e tal. (2011). Role of acute ethanol exposure and TLR4 in early events of sepsis in a mouse model. Alcohol. Crews et al. (2006). Cytokines and alcohol. Alcohol Clin Exp Res, 720-730. de Wit et al. (2010). Relationship between alcohol use disorders, cortisol concentrations, and cytokine levels in patients with sepsis. Crit Care . de Wit et al. (2011). Outcomes of patients with alcohol use disorders experiencing healthcare-associated infections. Alcohol Clin Exp Res, 1368-1373. Parlesak et al. (2000). Increased intestinal permeability to macromolecules and endotoxemia in patients with chronic alcohol abuse in different stages of alcohol-induced liver disease. J. Hepatol , 742-747. Quin et al. (2008). Increased systemic and brain cytokine production and neuroinflammation by endotoxin following ethanol treatment. Journal Neuroinflammation, 5-10. Seth et al. (2011). Pathogenesis of alcohol-induced liver disease: classical concepts and recent advances. Journal Gastroenterol Hepatol, 1089-1105. Szabo et al. (2010). Alcoholic liver disease and the gut-liver axis. World J. Gastroenterol., 1321-1329. Wheng et al. (2009). The etiology of liver damage imparts cytokines transforming growth factor beta1 or interleukin-13 as driving forces in fibrogenesis. Hepatology, 230-243.