Génétique moléculaire des cholestases familiales

Les progres rapides de la biologie moleculaire ont permis d'elucider le mecanisme de plusieurs cholestases hereditaires. La cholestase recurrente benigne est une affection a transmission recessive qui debute le plus souvent avant 20 ans. Elle se caracterise par des episodes de prurit et d'ictere durant de quelques semaines a plusieurs mois et cessant spontanement. La gammaGT est generalement normale ou peu elevee. Il n'y a pas d'evolution vers une cirrhose. Le gene mute, FIC1, code pour une proteine qui a une grande homologie avec des ATPases de type P, dont la fonction est de transporter certains phospholipides du feuillet externe vers le feuillet interne de la membrane plasmique. La cholestase intrahepatique familiale progressive, de phenotype 1, decrite chez des enfants de la communaute Amish aux Etats-Unis, se caracterise par une steatorrhee, un ictere avec des exacerbations intermittentes, un prurit feroce, une hepatosplenomegalie et un retard de croissance. La gammaGT est normale. L'evolution se fait vers la cirrhose biliaire avec hypertension portale et insuffisance hepatocellulaire. Le gene mute est le meme que celui de la cholestase recurrente benigne, FIC1. Les mutations semblent compromettre la fonction de la proteine plus severement que dans le cas de la cholestase recurrente benigne. La cholestase intrahepatique familiale progressive, de phenotype 2, identifiee chez des enfants n'appartenant pas a la communaute Amish, ressemble a la precedente, avec en particulier une gammaGT normale, mais son evolution est encore plus severe. La proteine mutee est le transporteur canaliculaire des acides biliaires SPGP (sister P-glycoprotein) ou BSEP (bile salt export pump). La cholestase intrahepatique familiale progressive, de phenotype 3, est caracterisee par un prurit moins intense, une augmentation marquee de la gammaGT et une cirrhose biliaire avec une intense proliferation de neoductules biliaires a l'examen histologique. La proteine mutee, MDR3, permet le transport des phospholipides vers le feuillet externe de la membrane canaliculaire, etape indispensable a leur excretion biliaire. Les memes lesions sont observees chez la souris apres inactivation du gene mdr2, l'equivalent murin de MDR3. Ces lesions sont la consequence de la toxicite des micelles d'acides biliaires depourvues de phospholipides, micelles qui ont un fort pouvoir detergent.