비소세포성폐암에서의 ALK(anaplastic lymphoma receptor tyrosine kinase) FISH의 적용

배경: 우리나라 국민의 사망원인 1위는 암(악성신생물)으로 그 중 폐암에 의한 사망률이 급속도로 증가하고 있다. 흡연이 폐암의 중요한 원인으로 알려져 있지만 비흡연자의 폐암도 증가하고 있고 그 원인을 유전자에서 찾는 연구가 활발하게 이루어지고 있다. 폐암은 소세포성폐암(small cell carcinoma)과 비소세포성폐암(non-small cell carcinoma)으로 구분된다. 이중 비소세포성폐암은 다시 선암(adenocarcinoma), 편평상피세포암(squamous cell carcinoma), 대세포암(large cell carcinoma), 기관지세포암(bronchoalveolar carcinoma, BAC)등으로 나누어진다. 폐암의 종류에 따라 치료원칙, 잘 듣는 항암제 및 예후가 달라지게 된다. 최근에는 항암치료시의 부작용을 최소화하며 치료 효과를 높일 수 있는 표적치료에 대한 연구가 활발하게 이루어지고 있다. ALK(anaplastic lymphoma receptor tyrosine kinase) 유전자는 2p23에 위치하는 유전자로 종양형성유전자를 활성화시킬 수 있는 tyrosine kinase이다. ALK(anaplastic lymphoma receptor tyrosine kinase) 유전자가 전좌된 경우에는 폐암 세포 성장을 촉진하는 효소를 만들어내게 된다. 이런 융합은 비소세포성암(NSLCL) 환자 중 약 4%에서 발견되는 것으로 알려져 있고 주로 비흡연자이거나 여성들이다. ALK 유전자에 변이가 있는 환자들을 대상으로 최근 ASCO에서 선보인 유전자 타깃 항암제로 화이자의 폐암 표적치료제 ‘크리조티닙’(crizotinib)이 주목받고 있다. 표피성장인자 수용체(epidermal growth factor receptor)(EGFR)를 억제하여 암세포의 성장을 멈추게 하는 약물인 erotinib(Tarceva)와 gefitinib(IRESSA)의 EGFR inhibitor보다 특징적으로 폐암을 표적치료 할 수 있는 인자로서 종양형성유전자의 활성을 억제하는 Crizotinib이라는 약물이 3상 임상시험단계이다. 이에 본 병원에서 수행된 검사 중 ALK 유전자의 전좌 분포를 확인해보고 그 의미를 파악해 보고자 한다. 방법.조사된 표본은 2009년 9월부터 2010년 8월까지 1년간 본 병원에 비소세포성폐암으로 내원한 환자의 paraffin 조직을 대상으로 하였다. FISH(fluroscence in situ hybridization, Abott, LSI ALK DUAL COLOR PROBE)검사를 통하여 전좌 여부를 확인한 292 case와 ALK(Novocastra) 면역조직화학염색으로 확인한 286 case의 결과를 조사하였다. *FISH : Vysis LSI ALK Dual Color, Break Apart Rearrangement Probe. tumor cell field에서 전반적으로 나타나는 green signal과 orange signal의 전위여부 확인하여 signal이 떨어져 있을 경우에 translocation이 있는 것으로 보고한다. *IHC : NovocastraTM Lyophilized Mouse Monoclonal Antibody p80. (Anaplastic Lymphoma Kinase). 2번 염색체에 존재하는 ALK(anaplastic lymphoma receptor tyrosine kinase) 유전자가 5번 염색체에 존재하는 nucleophosmin(NPM)과 융합되면 증가하는 p80을 면역조직화학염색방법으로 검사하였다. 결론: 2009년 9월부터 2010년 8월까지 1년간 본 병원에 비소세포성폐암으로 내원한 환자 중 FISH를 통해 ALK 유전자 전좌를 확인한 환자 292명 중 전좌 비율은 4.8%를 나타내었다. 반면 IHC를 통한 ALK 발현은 15.0%를 나타내었다. IHC에서 ALK 발현을 보인 환자 중 유전자 전좌를 보이지 않은 환자의 비율이 62.5%를 나타내었다. 이는 ALK의 발현이 유전자 전좌에 의해 일어난 것이 아니라 다른 요인에 의해 태생 후 남아 있던 ALK의 발현으로 볼 수 있다. 그렇기 때문에 ALK FISH를 이용한 유전자 전좌를 확인하는 것이 표적치료제 적용에 유용할 것으로 생각된다.