De l'importance de la caractérisation des différentes isoformes de RFC gamma des cellules NK pour l'optimisation fonctionnelle des anticorps monoclonaux à usage thérapeutique

De gros efforts ont ete faits pour optimiser les proprietes cytotoxiques des anticorps monoclonaux (AcM) a usage therapeutique, en particulier leur capacite d'engagement du RFcγIIIA (CD16) activateur exprime a la surface des cellules NK capables d'induire une cytotoxicite cellulaire dependante d'anticorps (ADCC). La premiere partie de nos travaux a vise a determiner l'expression de RFcγll par les cellules NK, ainsi que leur role dans le controle de l'ADCC, et nous a permis de mettre en evidence une nouvelle sous-population de cellules NK CD56dim/CD3ˉ/NKp46⁺/RFcγlllAbright/RFcγllbright exprimant fortement le RFcγllB inhibiteur. Nous avons montre que les cellules NK RFcγllBbright, detectee chez tous les donneurs sains, presentent un profil d'expression de recepteurs NK (NKR) different de celui des cellules NK RFcγll'°/ˉ(exprimant majoritairement le RFcγIIC activateur), ainsi qu'une degranulation reduite au cours de leur activation RFcγ-dependante. La seconde partie de nos travaux a permis de demontrer qu'un AcM anti-CD20 developpe par le Laboratoire francais du Fractionnement et des Biotechnologies, l'EMAB-6, presente in vitro une activite cytotoxique contre les cellules de leucemie lymphoide chronique B (LLC-B) beaucoup plus elevee que celle du rituximab, grâce a sa capacite de fixation au RFcγlllA beaucoup plus importante que le rituximab. Nos etudes ont permis de confirmer qu'un faible taux de fucosylation de l'AcM EMAB-6 etait responsable de cette propriete et qu'un meilleur engagement du RFcylllA donne un avantage cytotoxique d'autant plus important a cet AcM par rapport au rituximab que la densite de molecules CD20 a la surface des cellules cibles etait plus faible.