Liquor‐VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor):ein neuer Tumormarker der Meningeosis carcinomatosa

Zusammenfassung: Die Meningeosis carcinoma­tosa (MC) ist eine gefurchtete neurologische Komplikation metastasierender Karzinome, tritt in 3 – 8 % aller Malignome auf und fuhrt zu schwerer neurologischer Morbiditat und hoher Mortalitat. Goldstandard in der Diagnose der MC ist auch heute noch der direkte ­Tumorzell-Nachweis im Liquor, der jedoch nur bei 50 – ­60 % der Patienten nach initialer Lumbalpunktion gelingt. Wahrend der letzten zwei Jahrzehnte wurden biochemische Marker als hilfreiche Liquorparameter fur die Diagnose und Verlaufsbeurteilung der MC ­postuliert, konnten sich aber bisher im Gegensatz zu ­deren Stellenwert als Serum-Tumormarker im Liquor nicht etablieren. Zielsetzung dieses Artikels ist eine Darstellung unserer bisherigen Erfahrungen zur Wertigkeit von Liquor-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) als potentieller neuer biologischer Marker fur die Diagnose und die Beurteilung des Therapieverlaufes der MC. Unter der Hypothese, das der Nachweis von VEGF im Liquor fur eine Tumorausbreitung in die ­Leptomeningen sprechen konnte, wurden mittels ­ELISA jeweils korrespondierende Liquor- und Serumproben von Patienten mit MC untersucht und die Ergebnisse mit anderen differentialdiagnostisch relevanten neurologischen Erkrankungen verglichen. Insgesamt wurden 162 Patienten, davon 11 Patienten mit MC, 12  Patienten mit Hirnmetastasen ohne begleitende MC, 4 Patienten mit paraneoplastischen neurologischen Syndromen, 20 Patienten mit bakterieller und 15 Patienten mit viraler Meningitis sowie 100 Patienten mit verschiedenen anderen nicht-neoplastischen und nicht-entzundlichen Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems in die Studie eingeschlossen. Hohe VEGF-Werte (745,1 – 18.791; Medianwert 6794,8 pg/ml) waren bei allen Patienten mit MC im Liquor, nicht aber im Serum, nachweisbar. Bei 9 von 17 Patienten mit akuter bakterieller Menin­gitis wurden leicht erhohte VEGF-Konzentrationen im Liquor gefunden (  62,3) und keine Uberlappung der VEGF-Indices zwischen diesen beiden Patientengruppen besteht. Dies legt die Schlusfolgerung nahe, das bei Patienten mit bakterieller Meningitis das im Liquor gemessene VEGF teilweise auf einer passiven Diffusion durch die gestorte Blut-Liquor-Schranke beruht, wahrend bei Patienten mit MC das im Liquor gemessene VEGF uberwiegend intrathekal produziert wird. Alle Patienten mit nicht-neoplastischen und nicht-entzund­lichen neuro­logischen Erkrankungen, viraler Meningitis und neurologischen Autoimmunerkrankungen zeigten VEGF-Werte unterhalb der Nachweisgrenze des ELISA von 25 pg/ml. Erganzend wurde eine chirurgisch entfernte Hirnmetastase eines Mammakarzinoms immunhistochemisch untersucht, um den zellularen Ursprung von VEGF nachzuweisen. Die immunhistochemische Untersuchung zeigte eine starke VEGF-Expression im Zytoplasma der Tumorzellen. Inzwischen wurde bei 10 Patienten der VEGF-Verlauf im Langsschnitt wahrend der Therapie der MC monitiert und mit dem klinischen und bildgebendem Verlauf sowie der Liquor-Zytologie verglichen. Die VEGF-Werte im Liquor korrelierten gut mit dem therapeutischen Ansprechen der MC. In einzelnen Patienten war das Liquor-VEGF ein sensitiverer Marker eines Tumorrezidivs als die Zytologie. Die stark erhohten Liquor-VEGF-Konzentrationen bei Patienten mit MC und die gute Korrelation mit der Tumorprogression bzw. dem Therapieansprechen machen Liquor-VEGF zu einem interessanten neuen Tumormarker. Die Analyse von VEGF in Liquor und Serum mittels ELISA stellt eine einfache und sensitive Technik dar und konnte in Zukunft das Management von Patienten mit MC verbessern. Summary: Carcinomatous meningitis (CM) is a devastating neurological complication of cancer occurring in 3 – 8 % of all cancer patients, resulting in neurological morbidity and a high mortality. The detection of tumour cells in the cerebrospinal fluid (CSF) remains the gold standard for the definite diagnosis of CM. However, in the absence of positive CSF cytology, its diagnosis may be difficult. In such instances, tumour markers have been proposed as helpful adjuncts in the diagnosis and management of tumour spread to the leptomeninges. During the past two decades, a number of biochemical markers have been evaluated as a means of detecting CM. Unfortunately, currently available biochemical markers are known for their low sensitivity when assisting in the diagnosis of CM. Thus, more reliable tools are needed for the diagnosis of CM and for monitoring treatment response. The aim of this article is to summarize our experience trying to define the role of CSF-VEGF (vascular endothelial growth factor) as a new tumour marker for the diagnosis and follow-up of patients with CM. Under the hypothesis that spread of malignancy to the leptomeninges may be reflected by VEGF levels in the CSF, we determined the value of VEGF in CSF as a marker for carcinomatous meningitis. The concentration of VEGF was measured by means of ELISA in matched samples of CSF and serum collected from 162 patients, including solid tumours with CM (n = 11) or brain metastases without concomitant CM (n = 12), paraneoplastic neurological syndromes (n = 4), viral (n = 15) and bacterial (n = 20) meningitis, and a variety of non-neoplastic and noninfectious neurological diseases (n = 100). High VEGF levels (range 745.1 – 18,791; median 6794.8 pg/mL) were found in CSF of all patients with CM, while VEGF levels in matched sera were comparable to other disease groups. Median VEGF concentration in CSF from patients with acute bacterial meningitis was 38.6 pg/mL (range > 25 – 633.1 pg/mL), with only nine of these 17 patients showing detectable VEGF levels in CSF. Using CSF/serum albumin ratios, a VEGF index was calculated to estimate the proportion of intrathecally produced VEGF. The VEGF indices in patients with bacterial meningitis were significantly lower than in tumour patients with CM (> 22.8 vs. < 62.3, respectively), suggesting that the proportion of intrathecally produced VEGF is much higher in patients with CM as compared to patients with bacterial meningitis. Patients without neoplastic or infectious neurological disorders, viral meningitis or neurological autoimmune disorders consistently showed VEGF levels in CSF below the assay detection limit of 25 pg/mL. Immunohistochemical staining for VEGF was performed in a brain metastasis from a mammary carcinoma associated with CM. Immunohistochemistry revealed strong cytoplasmic VEGF staining of the tumour cells. In addition, in 10 patients VEGF levels in CSF and serum were monitored during antineoplastic treatment and correlated with clinical course, imaging studies and CSF ­cytology. CSF-VEGF levels correlated well with clinical course, therapeutic response and the presence of malignant cells in the CSF. In some patients, CSF-VEGF was an earlier predictor of tumour relapse compared to CSF cytology. In conclusion, in patients with CM, significant amounts of VEGF are released into the CSF. Thus, VEGF in CSF is a useful biological marker for both the diagnosis and evaluation of treatment response in CM. Compared to CSF cytology, CSF-VEGF may give additional information and may represent an earlier predictor of tumour relapse. The ELISA assay represents an easy and sen­sitive technique for determining VEGF concentrations and could be easily implemented in routine CSF ­studies.