A administração de melatonina durante a maturação sexual : influência na histofisiologia da próstata adulta e papel protetor contra os danos causados pelo diabetes experimental = Melatonin administration during sexual maturation: influence on adult prostate histophysiology and protective role against damages caused by experimental diabetes

Dentre os efeitos decorrentes do diabetes na prostata de roedores estao a atrofia prostatica, comprometimento da capacidade secretora, desequilibrio na cinetica epitelial, remodelacao da matriz extracelular e mudancas morfofuncionais nas celulas estromais. Essas alteracoes tem sido associadas em grande parte a queda androgenica e a escassez insulinica. Entretanto, nao se podem negligenciar os efeitos da hiperglicemia prolongada que ocasiona estresse oxidativo. A melatonina (MLT) possui propriedades antitumorais e e um potente antioxidante. Os individuos diabeticos apresentam comprometimento da sintese de MLT. Este estudo visou examinar se o tratamento de ratos com MLT desde o periodo pre-pubere ate a idade adulta afeta a maturacao da prostata ventral e os efeitos da administracao prolongada de MLT na glândula. Tambem foi analisado o papel protetor da MLT nas alteracoes decorrentes do diabetes experimental em curto e longo prazo. A MLT foi administrada na agua de beber (10?g/Kg peso corporeo/dia) a partir da 5a semana de idade ate o final do experimento. Na 13a semana de idade o diabetes foi induzido pela estreptozotocina (STZ, 40mg/Kg de peso corporeo, ip). Os ratos foram eutanasiados na 14a semana (1 semana de diabetes) e na 21a semana de idade (2 meses de diabetes). Os resultados desse delineamento experimental (8 grupos/N = 10) resultaram em 3 capitulos. No 1o capitulo foram quantificados a atividade de catalase (CAT), glutationa S-tranferase (GST) e glutationa peroxidase (GPx) e peroxidacao lipidica na prostata, testiculo e epididimo. O sistema antioxidante prostatico foi o mais vulneravel ao diabetes, no qual houve aumento em curto prazo da GPx e da GST (p = 0.0186) e em longo termo da CAT e GST (p ? 0.001). A ingestao de MLT por ratos saudaveis aumentou em 47% a atividade da GPx epididimal. A MLT normalizou as desordens enzimaticas na prostata demonstrando a sua acao antioxidante mesmo em baixa dosagem. No 2o capitulo foram analisados os efeitos da MLT na maturacao prostatica e nas injurias causadas pelo diabetes com enfase na proliferacao celular, apoptose e expressao do receptor de androgeno (AR). Esse neurohormonio diminuiu em 10% a frequencia de celulas AR-positivas epiteliais em ratos saudaveis no inicio da vida adulta. O tratamento com MLT a ratos diabeticos de longo prazo diminuiu os indices apoptoticos e aumentou a proliferacao celular, devido a normalizacao da testosterona circulante encontrada nesses animais. A influencia in vitro da MLT em celulas tumorais androgeno-dependentes (22Rv1), independentes (PC3) e celulas epiteliais humanas (PNTA1) em condicoes normais (NC) e hiperglicemicas (HG) foram avaliadas. As celulas 22Rv1 foram as mais sensiveis a MLT. Esse hormonio diminuiu os indices mitoticos das linhagens 22Rv1 e PNTA apos curta pre-incubacao em meio hiperglicemico. Porem, os niveis proliferativos das celulas PC3 foram favorecidos pela MLT em condicoes HG. Assim como nos animais diabeticos de longo prazo, a MLT favoreceu a sobrevivencia das celulas PC3 em condicoes hiperglicemicas. No 3o capitulo foi analisado se o diabetes induzido por STZ favorece o estabelecimento de lesoes malignas e pre-malignas na prostata. Tambem foi avaliado se a MLT evita o desenvolvimento dessas alteracoes histopatologicas nos animais diabeticos e se ingestao desse hormonio afeta o componente epitelial e estromal de animais sadios. A MLT foi mais influente na histologia prostatica quando administrada durante a puberdade. Esse tratamento atenuou a atrofia epitelial e das celulas musculares lisas, restaurou a distribuicao colagenica e reduziu a incidencia de neoplasias intraepiteliais (PIN) de alto grau, prostatite e atrofia proliferativa inflamatoria (PIA) nos ratos diabeticos. Entretanto, a baixa dosagem MLT nao impediu a ocorrencia do carcinoma microinvasivo. O diabetes induzido por STZ permite o estudo da incidencia e progressao tumoral em condicoes de hiperglicemia, porem nao se podem descartar os efeitos especificos da droga tais como o aumento da metilacao que ocorre nos animais diabeticos. Abstract