PO14 Propriétés pharmacologiques des analogues d’insuline utilisés en clinque vis-à-vis des récepteurs hybrides IR/IGF1R : Effet spécifique de la glargine

Introduction Des analogues d’insuline, a action lente ou rapide, ont permis d’ameliorer le controle glycemique des patients diabetiques. Cependant, ces analogues pourraient avoir des proprietes indesirables, en particulier vis-a-vis du controle de la proliferation cellulaire. Des donnees epidemiologiques controversees ont suggere une augmentation de l’incidence de cancers associee a l’utilisation de glargine. Une question importante, non encore etudiee a ce jour, concerne les proprietes de ces analogues vis-a-vis des recepteurs hybrides IR/IGF1R, presents dans la plupart des tissus. Ces hybrides auraient des effets biologiques proches de ceux de l’IGF1R et pourraient jouer un role majeur dans certaines cellules cancereuses. La pharmacologie de ces hybrides est difficile a realiser, du fait de la presence des homodimeres IR/IR et IGF1R/IGF1R. Nous avons etudie, grâce a la technique de BRET, l’effet des analogues d’insuline (lispro, aspart, glulisine, detemir et glargine) sur les recepteurs hybrides, ainsi que la production de PIP3 par la PI-3 kinase dans differentes lignees cellulaires. Materiels et methodes Les recepteurs hybrides sont produits dans des cellules HEK293 co-transfectees avec l’IR fusionne a une luciferase (Rluc) et l’IGF1R fusionne a une YFP. Dans ces conditions, seuls les hybrides IR-Rluc/IGF1R-YFP donnent un signal de BRET. La production de PIP3 est etudiee dans les cellules MCF7, MDA-MB231 et INS1-832/13 en mesurant par BRET le recrutement du domaine PH d’Akt a la membrane. Resultats Parmi les cinq analogues testes, seule la glargine stimule les hybrides IR/IGF1R plus efficacement que l’insuline (EC50 proche de celui de l’IGF1). La glargine stimule egalement plus efficacement la production de PIP3 dans les cellules MCF7. Ces resultats sont correles avec le niveau d’expression des hybrides dans les differentes lignees, evalue par immunoprecipitation avec un anticorps anti-IR puis revelation avec un anti-IGF1R. Conclusion La glargine, probablement via les recepteurs hybrides IR/IGF1R, semble plus efficace que l’insuline pour activer des voies proliferatives dans certaines lignees cancereuses.