Dynamique et mécanique de complexes dystrophine-actine-lipides membranaires

La dystrophine est une proteine filamenteuse qui contribue a la structuration des cellules musculaires en creant un lien entre le cytosquelette et le sarcolemme. Avec l’actine du cytosquelette et les lipides membranaires, la dystrophine represente l’un des elements d’un complexe macromoleculaire, localise sous la membrane plasmique, dont le role est la prevention des dommages qui pourraient etre induits a force de contractions-relâchements repetes. De tels dommages, notamment des ruptures du sarcolemme, sont observes chez des personnes atteintes de myopathies de Duchenne (DMD) et de Becker (BMD), des maladies causees par des mutations qui alterent l’expression ou la fonction de la dystrophine. Ces myopathies sont actuellement incurables et une connaissance approfondie de la relation structure-fonction de la dystrophine et de ses interactions avec ses partenaires s’avere absolument necessaire a la mise au point de nouvelles strategies de therapies geniques. Cette proteine se compose de quatre domaines fonctionnels, dont un domaine central filamentaire, constitue de 24 repetitions successives d’un meme motif structural, un faisceau de trois helices alpha ou « coiled-coil ». Or, il a ete recemment montre que la structure de ce domaine central n’est pas strictement lineaire et que certaines regions inter-repetitions (linker) forment des coudes, delimitant ainsi des sous-domaines d’interaction specifiques. Cette these a pour objectif de comprendre l’origine de cette diversite de conformations inter-repetition dans un domaine structuralement homogene, et d’explorer comment elle permet a certaines regions de se differencier afin d’interagir avec l’actine et/ou les lipides membranaires.