Rôle des hétéromères formés par les récepteurs de la dopamine et du glutamate dans les adaptations à long terme induites par la cocaïne

Les substances addictives detournent les apprentissages par la recompense en augmentant la dopamine (DA) dans le systeme mesolimbique, en particulier dans le striatum, ou elle module durablement la transmission glutamatergique excitatrice et contribue a la mise en place d’alterations comportementales persistantes. L’integration des signaux dopaminergique et glutamatergique au sein du striatum est realisee par les neurones moyen epineux du striatum (MSN), qui forment deux populations majoritairement distinctes : les MSN de la « voie directe » exprimant les recepteurs D1 de la DA (D1R-MSN) et ceux de la « voie indirecte » qui expriment les recepteurs D2 de la DA (D2R-MSN). Une hypothese qui prevaut a l’heure actuelle est que la liberation de DA induite par les drogues active les D1R-MSN, ce qui promeut le renforcement, alors qu’elle inhibe les D2R-MSN, diminuant ainsi leurs fonctions « anti-renforcement ». Les travaux du laboratoire ont montre que l’interaction physique (i.e. heteromerisation) entre le D1R et le recepteur NMDA (NMDAR) du glutamate etait necessaire a la facilitation de la transmission glutamatergique par la DA dans les D1R-MSN. A l'inverse, d'autres travaux ont montre que l'interaction D2R / NMDAR sous-tend l'effet inhibiteur de DA sur la signalisation NMDAR dans les D2R-MSN. Toutefois, la modulation et la fonction de ces heteromeres in vivo dans les reponses induites par la cocaine sont encore inconnues. A l'aide du test de « proximity ligation assay », nous avons montre que la sensibilisation locomotrice induite par des expositions repetees a la cocaine est associee a la formation d'heteromeres D1R/NMDAR dans le Noyau Accumbens (NAc) et le Striatum Dorsal, tandis que l'heteromerisation D2R/GluN2B est majoritairement observee au sein du NAc. Pour identifier les roles des heteromeres DAR / NMDAR dans les differentes phases des adaptations moleculaires, morphologiques et comportementales induites par la cocaine in vivo, nous avons concu une approche virale pour perturber les heteromeres DAR / NMDAR de maniere controlee dans le temps grâce a un promoteur dependant de la doxycycline. Nous avons constate que la perturbation de l'interaction D1R / NMDAR dans le NAc bloque la mise en place des alterations synaptiques induites par la cocaine dans les D1R-MSN ainsi que le developpement de la sensibilisation locomotrice et de la preference de lieu conditionne par la cocaine (CPP). A l’inverse, le blocage de l'interaction D2R / NMDAR interfere avec le maintien de la sensibilisation psychomotrice et de la CPP a la cocaine. L’observation d’un role preferentiel des heteromeres D2R/GluN2B dans la maintenance des reponses comportementales a la cocaine et leur absence d’effet dans le cas d’une recompense naturelle suggerent que ce sous-type d’heteromere pourrait etre une cible therapeutique a envisager. J’ai donc mis au point la detection des complexes D2R / NMDAR a partir des tissus striataux humains post-mortem issus d’individus avec un historique de dependance aux psychostimulants ou des sujets sains. Ceci m’a permis de montrer, qu’en depit d’une forte baisse de l’expression du D2R, la proportion de D2R formant des heteromeres avec les NMDAR est trois fois superieure chez les sujets dependants par rapport au sujets sains. Ce travail renforce donc les evidences en faveur d’un role central des interactions entre les systemes dopaminergique et glutamatergiques dans les reponses aux drogues et identifie les heteromeres DAR / NMDAR comme des cibles moleculaires avec un potentiel therapeutique non seulement dans la dependance aux drogues mais egalement pour les nombreux troubles psychiatriques associes a un desequilibre entre les transmissions dopaminergiques et du glutamatergiques.