La résistance du virus de l’hépatite C à l’interféron : un mécanisme complexe indépendant de l’inhibition de PKR (protéine kinase induite par l’interféron)

L'etude de la region codant pour la proteine non structurale (NS) 5A du virus de l'hepatite C a suggere l'existence d'une region (ISDR) dont la variabilite pourrait expliquer la resistance clinique a l'interferon (IFN). Les resultats sont cependant discordants selon les auteurs. L'un des mecanismes evoques pour expliquer l'implication de NS5A dans la resistance du VHC a l'IFN pourrait etre, comme cela a ete decrit pour d'autres virus, l'inhibition de la voie d'activation induite par l'IFN par certaines proteines virales.Les travaux de Gale et al. [1] ont etaye cette hypothese en demontrant que la proteine non structurale NS5A du VHC de genotype 1 pouvait interagir avec PKR (une des principales proteines induites par l'IFN), inhiber son activite de phosphorylation de eIF2a et par consequent bloquer l'action antivirale de cette cytokine. Cependant, principalement du fait de l'absence de systeme de culture du VHC, cette interaction n'a pu etre demontree que dans des systemes in vitro (cellules de mammifere ou levure) d'expression isolee de la proteine NS5A provenant de souches de VHC de genotype 1. L'implication d'un tel mecanisme de protection contre les effets antiviraux de l'IFN necessitait donc confirmation sur des systemes plus pertinents.\rLe travail recent de Francois et al. [2] montre, au moyen de la lignee cellulaire UHCV-11 generee par Moradpour et al., qui exprime la polyproteine complete du VHC sous le controle d'un promoteur regule par la tetracycline, que l'ensemble des proteines du VHC exerce reellement une inhibition de l'effet antiviral de l'interferon, mais par un mecanisme independant de NS5A. Ainsi, en realisant une infection par le picornavirus EMCV de cellules UHCV-11, l'expression des proteines du VHC permet d'abroger en partie l'effet antiviral de l'IFN, effet qui est mis en evidence par une replication d'EMCV plus intense que dans les cellules dans lesquelles la polyproteine n'est pas exprimee. Par contre, aucune des analyses effectuees n'a permis de mettre en evidence une inhibition de l'action de PKR par les proteines du VHC, que ce soit au niveau de sa propre phosphorylation ou de celle de eIF2a, ou de sa capacite a inhiber la synthese proteique. De plus, l'etude par microscopie confocale de la localisation cellulaire de NS5A, presente majoritairement dans le reticulum endoplasmique, et de PKR, repartie de maniere diffuse dans le cytoplasme, infirme egalement la possibilite d'une interaction directe entre ces deux proteines aux localisations distinctes. Ce travail permet de conclure que le mecanisme de resistance a l'IFN du VHC n'implique pas, ou de maniere tres marginale, l'interaction entre NS5A et PKR et que d'autres voies restent a decouvrir. Les travaux recents de Heim et al., [3], qui rapportent une interference de l'expression de la polyproteine du VHC sur la voie Jak-STAT de signalisation de l'IFN, pourraient constituer une nouvelle piste. L'absence de systeme de culture du VHC bloque considerablement la possibilite d'etude fine des mecanismes d'interaction entre ce virus et la machinerie cellulaire. Le travail de Francois et al. souligne l'importance de travailler dans des systemes les plus complets possibles afin d'eviter d'occulter des mecanismes complexes ignores par l'etude de proteines isolees.1. Gale MJ Jr, Korth MJ, Tang NM, et al. Evidence that hepatitis C virus resistance to interferon is mediated through repression of the PKR protein kinase by the nonstructural 5A protein. Virology 1997 ; 230 : 217-27.2. Francois C, Duverlie G, Rebouillat, et al. Expression of hepatitis C virus proteins interferes with the antiviral action of interferon independently of PKR-mediated control of protein synthesis. J Virol 2000 ; 74 : 5587-96.3. Heim MH, Moradpour D, Blum HE. Expression of hepatitis C virus proteins inhibits signal transduction through the Jak-STAT pathway. J Virol 1999 ; 73 : 8469-75.