Défauts intrinsèques de motoneurones spinaux dérivés de cellules souches pluripotentes induites issues d’individus atteints de différentes formes de Sclérose Latérale Amyotrophique

La Sclerose Laterale Amyotrophique (SLA) est une maladie neurodegenerative caracterisee par la mort des motoneurones (MNs). Malgre plusieurs hypotheses pouvant expliquer les mecanismes a l’origine de leur mort selective, l’heterogeneite de la SLA rend difficile la comprehension des causes exactes de la degenerescence. Dans ce contexte, les cellules souches pluripotentes induites humaines (iPSC) permettent l’etude des formes familiales de la maladie comme des formes sporadiques. Contrairement a la majorite des travaux publies a ce jour qui etudient des iPSC de patients porteurs de mutation dans un seul gene de SLA, mon projet a eu pour objectif de comparer plusieurs formes de SLA dans un meme contexte experimental. A partir d’iPSC de patients presentant differentes formes genetiques de SLA (C9ORF72, SOD1, TARDBP), nous avons obtenu des cultures pures de MNs humains. Alors que nous n’avons pas observe de mort des MNs mutants apres plusieurs semaines, des etudes fonctionnelles d’electrophysiologie ont montre une alteration tardive de l’excitabilite des MNs en fonction des patients. De facon plus precoce, nous avons observe la presence d’agregats proteiques communs ou specifiques aux differentes formes de SLA, avec certaines accumulations localisees au niveau du segment proximal de l’axone, une region importante pour la maintenance de l’identite axonale et le declenchement des potentiels d’action. Des alterations physiques ou moleculaires ont ete mises en evidence au niveau de ce segment dans les MNs mutants, suggerant qu’une perturbation du segment proximal de l’axone pourrait etre un evenement tres precoce alterant ainsi l’integrite et la fonctionnalite des MNs de patients.