Activación de las células glómicas por hipoxia y lactato: El cuerpo carotídeo como sensor metabólico

La falta de O2 (hipoxia), aunque sea de manera focalizada y transitoria, puede danar gravemente los tejidos. Por este motivo, el organismo dispone de mecanismos encargados de detectar la deficiencia de O2 y generar respuestas adaptativas para disminuir los efectos deletereos de la hipoxia. El cuerpo carotideo (CC) es el principal quimiorreceptor periferico capaz de detectar rapidamente una disminucion de la presion parcial de oxigeno en sangre (PO2). Su activacion ante hipoxia aguda produce una respuesta compensatoria cardiorespiratoria. En esta Tesis Doctoral trabajamos en el conocimiento del mecanismo de quimiotransduccion en respuesta a hipoxia en las celulas glomicas del CC para desencadenar la respuesta adaptativa sistemica. Para ello, utilizamos un modelo de raton knockout, condicional adulto, de la subunidad Ndufs2 de complejo mitocondrial I (CMI) (raton ESR-NDUFS2). Ademas, reanalizamos el papel del receptor olfatorio Olfr78, expresado atipicamente en el CC, en la respuesta a hipoxia aguda y lactato, para ello utilizamos un raton knockout ubicuo de dicho receptor (OLFR78-KO). Finalmente, investigamos si el CC es capaz de detectar los cambios fisiologicos en los niveles de lactato extracelular y como influye el incremento de lactato durante hipoxia a la activacion del CC. Los resultados derivados del estudio del modelo de ratones ESR-NDUFS2 sustentan el modelo de interaccion mitocondria-membrana celular que explica la “sensibilidad” a hipoxia de las celulas quimioreceptoras del CC. La deteccion de hipoxia aguda es el resultado de una adaptacion metabolica caracteristica y especifica de dichas celulas. Estas peculiaridades metabolicas favorecen que en hipoxia se produzca un enlentecimiento de la CTE, lo que conlleva a una acumulacion de CoQH2, al enlentecimiento o reversion del CMI y al incremento de los niveles de NADH y ROS. Estas dos moleculas actuarian como senalizadoras inhibiendo los canales de K+ de la membrana plasmatica y produciendo la despolarizacion, entrada de calcio extracelular y liberacion de neurotransmisores. Los resultados obtenidos con ratones knockout del receptor olfatorio atipico Olfr78 indican que este receptor no participa en la activacion de las celulas glomicas por hipoxia ni por lactato. La hipoxemia produce en ratones silvestres un incremento de lactato en sangre. El incremento de lactato extracelular activa las celulas glomicas del CC de manera dosis-dependiente. Esta activacion ocurre en condiciones de normoxia y sin producir alteraciones apreciables del pH intra o extracelular. El lactato produce un incremento dosis dependiente de NADH intracelular y una despolarizacion del potencial de membrana, lo que conlleva a la entrada de calcio extracelular y a la liberacion de neurotransmisores. La lactatemia potencia la respuesta a hipoxia de las celulas glomicas tanto a nivel de NADH como de secrecion dopaminergica. Los resultados descritos en esta Tesis Doctoral indican que el CC no es solo un quimiorreceptor periferico, sino que actua como un sensor del estado metabolico global del organismo, capaz de integrar multiples estimulos como la hipoxemia, la hipoglucemia, la hipercapnia, la acidosis y la lactatemia.