Optimal sample size reassessment in adaptive designs for two-groups trials

Ce rapport est intitule "Optimal sample size reassessment in adaptive designs". Ce sujet n'a pas ete defini au commencement du travail de recherche. En effet, l'objectif initial etait d'investiguer les methodes de reevaluation d'effectif dans les plans adaptatifs de la litterature. Finalement, nous avons developpe une nouvelle methode de reevaluation en deux etapes. La premiere est le calcul d'un effectif optimal base sur l'effet traitement observe a l'analyse intermediaire. La seconde etape consiste a calculer la fraction d'information optimale pour effectuer cette reevaluation pour tout couple (α, β), les erreurs de type I et de type II (il s'avere que cette fraction d'information optimale depend seulement de (α, β)). De nombreuses methodes, dans les plans adaptatifs proposent de modifier l'objectif initial de l'essai qui est de montrer une difference fixee a entre deux traitements, et de vouloir montrer, a la place, la difference d obs observee a l'analyse intermediaire. Contrairement a ces auteurs, nous avons decide de conserver l'objectif initial. La raison principale de ce choix est que d obs , meme si c'est l'estimation la plus probable de la difference entre les traitements, n'est qu'une estimation et a ce titre est soumise a une grande variabilite. Le moment de l'analyse intermediaire, f, joue aussi un grand role. En effet, si celle-ci est realisee a la moitie des donnees, la difference observee entre les traitements peut beaucoup changer avant la fin de l'essai. Le calcul de l'effectif optimal est base sur une idee qui servira de moteur a tout le travail realise par la suite. Il n'existe pas d'effectif optimal per se, l'optimalite etant dans ce domaine une notion subjective. Il a donc fallu definir un critere. Nous nous sommes pour cela tourne vers les plans fixes de deux groupes equilibres, dans lesquels l'effectif total pour une variable continue est: N=4 . (u u 1-α + u 1-β ) 2 / Δ 2 Cela implique que pour une puissance donnee, il est considere comme inutile d'ajouter un patient supplementaire. Mathematiquement, cela se traduit par le fait que l'accroissement de puissance pour un patient supplementaire est devenu trop faible pour etre interessant. Nous avons alors decide d'utiliser ce taux limite d'accroissement de puissance par patient pour definir notre critere. La puissance inconditionnelle est la meme pour un triplet (α, β, f), pour une methode de reevaluation d'effectif donnee. Aussi appelee puissance inconditionnelle, elle ne depend pas d'un resultat particulier observe a l'analyse intermediaire. C'est la puissance conditionnelle moyennee sur la densite de la statistique observee a l'analyse intermediaire. La puissance conditionnelle est la probabilite d'obtenir un resultat significatif a l'analyse finale connaissant les resultat de l'analyse intermediaire: CP(z) = P(Z t > u 1-α | Z f = z). Pour modifier l'effectif en prenant en compte les donnees de l'analyse intermediaire, nous ne pouvions donc pas utiliser la puissance inconditionnelle. Par consequent, nous avons decide d'utiliser la puissance conditionnelle qui depend reellement de ce qui est observe a l'analyse intermediaire. Finalement, le processus d'inclusion des patients s'arretera lorsque la derivee de la puissance conditionnelle aura atteint le taux limite.