La première étude d’association génome entier dans la neurofibromatose de type 1 : vers l’identification des modificateurs génétiques de l’expression clinique de la maladie

Introduction Bien que la neurofibromatose de type 1 (NF1) soit une maladie mendelienne a penetrance complete, son expression est extremement variable y compris au sein d’une meme famille. Le role mineur du gene NF1 lui-meme a ete confirme par l’absence de correlation genotype-phenotype, excepte pour quelques rares mutations. La preuve de l’implication de modificateurs genetiques dans la variabilite d’expression de la NF1 a ete apportee par les modeles animaux et les correlations entre apparentes. Nous presentons ici les resultats de la premiere etude d’association genome entier (GWAS) pour la NF1, realisee en collaboration avec le reseau NF-France. Materiel et methodes Une cohorte francaise constituee de 2002 a 2013 a inclus plus de 1500 patients atteints de NF1 et a ete genotypee avec la puce Illumina OmniExpressExome. La caracterisation de la mutation NF1 dans l’ensemble de la cohorte a permis l’exclusion de patients porteurs de mutations associees a une correlation genotype-phenotype connue. Apres controle qualite des donnees genetiques et phenotypiques et imputation des genotypes manquants, ce sont les donnees de plus de 7 millions de variants chez 1333 patients (918 dans l’echantillon de decouverte (ED) et 415 dans l’echantillon de replication (ER)) qui ont ete inclus dans la GWAS. Les tests d’association avec les trois phenotypes cliniques majeurs de la NF1 (neurofibromes cutanes, sous-cutanes et plexiformes) ont ete realises avec un modele a effets mixtes, en considerant l’âge, le sexe, la nature heritee ou de novo de la mutation NF1 et le type de mutation NF1 (tronquante/faux-sens/entrainant une modification de l’epissage) comme effets fixes, et en integrant la matrice genomique d’apparentement pour corriger les biais dus a la presence d’une structure de population. Resultats Seul le trait des neurofibromes plexiformes presente un signal d’association depassant le seuil de signification statistique a l’echelle du genome (p  Discussion Les regions genomiques a risque different entre les trois signes cliniques etudies, suggerant que les processus physiopathologiques a l’origine des differents types de neurofibromes sont gouvernes par des mecanismes specifiques a chacun.