Ciblage d'enzymes métaboliques dans un cancer humain

Le cancer du poumon est une maladie particulierement grave dont le pronostic therapeutique est generalement pessimiste. L'heterogeneite fonctionnelle du cancer du poumon, avec une capacite de formation de tumeurs differentes au cœur de la tumeur, est fortement correlee a la chimioresistance clinique et a la rechute. Nous avons decouvert dans la presente invention que la glycine deshydrogenase (GLDC), l'une des enzymes metaboliques impliquees dans le metabolisme de la glycine, est surexprimee dans divers sous-types de cancer du poumon humain et peut-etre dans plusieurs autres types de cancer. Il a ete decouvert que la GLDC etait fortement exprimee dans la sous-population tumorigene de cellules cancereuses du poumon humain par rapport a la sous-population non tumorigene. En etudiant des ensembles de cellules, nous avons demontre que les cellules pulmonaires normales expriment la GLDC a un faible niveau par rapport a une xenogreffe et une tumeur primaire. Des etudes fonctionnelles ont demontre que l'inhibition de l'ARNi de la GLDC inhibe significativement la croissance clonale des cellules tumorigenes in vitro et la formation tumorale chez des souris immunodeficientes. La surexpression de GLDC dans la sous-population non tumorigene convertit les cellules en cellules tumorigenes. En outre, la surexpression de GLDC dans les cellules NIH/3T3 et les fibroblastes pulmonaires primaires humains peut transformer ces cellules, qui presentent alors une croissance independante de leur ancrage dans un milieu semi-rigide de type soft agar et aboutissent a la formation de tumeurs chez la souris. Non seulement la GLDC est exprimee dans le cancer du poumon humain, mais elle est egalement regulee a la hausse dans d'autres types de cancer, par exemple le cancer du colon. Le knock-down de l'ARNi de la GLDC dans une lignee cellulaire de cancer du colon, CACO-2, peut egalement inhiber la formation tumorale chez la souris. Ainsi, la GLDC peut etre une nouvelle cible metabolique pour le traitement du cancer du poumon et d'autres cancers.