Implicación del eosinófilo intestinal y producción del factor liberador de corticotropina en la fisiopatología del síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea

El Sindrome del Intestino Irritable (SII) es un trastorno funcional digestivo cronico altamente prevalente, con gran impacto en la calidad de vida y pocas opciones terapeuticas eficaces, que se caracteriza por la presencia de dolor abdominal asociada a cambios en el habito deposicional. Actualmente su diagnostico se basa en criterios clinicos debido a la falta de biomarcadores. A pesar de que se desconoce su etiologia, numerosos estudios indican una clara prevalencia de comorbilidades psiquiatricas, y el estres y la ansiedad se asocian al origen y/o desarrollo del SII. La fisiopatologia de este trastorno tampoco se conoce completamente, pero destaca una condicion de inflamacion cronica de bajo grado y una alteracion de la funcion barrera intestinal que, conjuntamente y junto a una alteracion del eje cerebro-intestino, se asocian a la hipersensibilidad visceral y alteracion motora en estos pacientes. En este marco de modelo biopsicosocial del SII, el eosinofilo, como celula residente intestinal, con un papel clave en otras enfermedades gastrointestinales y asociada directamente con el sistema nervioso, el estres y la activacion del mastocito, celula clave del SII, cumple los requisitos como celula candidata a participar en la fisiopatologia del SII-D. Este trabajo analiza la funcion del eosinofilo como regulador de la respuesta intestinal al estres. Para ello se han desarrollado dos trabajos, uno realizado en pacientes afectos de SII con predominio de diarrea (SII-D) y un modelo celular eosinofilico. En el primer trabajo, se realizo una biopsia de yeyuno a 43 pacientes con SII-D y a 24 voluntarios sanos, y se determino que en el yeyuno de pacientes con SII-D existe una alteracion en la via de senalizacion de reclutamiento de eosinofilos al intestino, junto a un infiltrado normal de eosinofilos y con un perfil proinflamatorio bajo. Un hallazgo significativo fue que los pacientes, a pesar del infiltrado normal, y dado que la activacion inmunitaria se ha asociado al desarrollo y mantenimiento de los sintomas del SII, presentaban mayor prevalencia de eosinofilos activados y degranulados con degranulacion tipo piecemeal, junto a un mayor contenido de factor liberador de corticotropina (CRF) en sus granulos. Observamos que las unicas celulas que almacenan CRF en la mucosa intestinal del yeyuno son los eosinofilos, y que el aumento de CRF en los pacientes correlaciona significativamente con los sintomas cardinales de esta patologia, como el dolor abdominal, la gravedad de la enfermedad y el numero y consistencia de las deposiciones, asi como con factores psicologicos como el estres o la depresion. Dado que el estres es un factor importante asociado a cambios en la motilidad, secrecion e hipersensibilidad visceral, que podria ser resultado de una respuesta neuro-inmunologica inadecuada, decidimos estudiar, en el segundo trabajo, la activacion del eosinofilo a factores de estres en un modelo in vitro. Para ello primero comparamos el fenotipo y funcionalidad de dos lineas celulares diferentes eosinofilicas ampliamente utilizadas, la AML14.3D10 y 15HL-60. Hemos comprobado diferencias fenotipicas y funcionales entre las lineas celulares, estableciendo la linea 15HL-60 diferenciada con butirato como la mejor herramienta para este estudio. Observamos que la estimulacion de los eosinofilos con dos neuro-mediadores importantes en la inflamacion intestinal, como la sustancia P y acetilcolina, a diferencia de la estimulacion con una proteina de origen bacteriano como el lipopolisacarido, muestra un perfil de activacion por degranulacion tipo piecemeal y liberacion de CRF, con un perfil proinflamatorio bajo, similar a lo observado en los eosinofilos de la mucosa yeyunal de los pacientes con SII-D. En resumen, la activacion de los eosinofilos y liberacion de CRF secundaria al estres en el yeyuno de pacientes con SII-D puede ser un factor relevante en la fisiopatologia del SII y de la inflamacion intestinal producida por el estres.