Effets indésirables cutanés du vémurafénib dans la cohorte européenne d’enfants traités pour histiocytose langerhansienne réfractaire mutée B-RAF (V600E)

Introduction L’histiocytose langerhansienne (HCL) est une pathologie essentiellement pediatrique au pronostic tres variable. La mutation somatique BRAF (V600E), identifiee dans 38 a 64 % des cas, est associee aux formes severes et chimioresistantes. Dans plusieurs centres europeens, les enfants atteints d’HCL refractaire mutee BRAF (V600E) sont traites par vemurafenib (VMU), therapie ciblee anti-BRAF. Les effets indesirables cutanes (EIC) du VMU sont connus chez l’adulte, mais n’ont pas ete etudies chez l’enfant. Les objectifs de cette etude etaient d’evaluer, chez les enfants traites par VMU pour HCL, la frequence des EIC, leur severite et leur impact sur la poursuite du VMU. Materiel et methodes Etude retrospective sur la cohorte europeenne d’enfants traites par VMU en monotherapie pour HCL refractaire mutee BRAF V600E entre octobre 2013 et janvier 2018. Resultats Trente-huit enfants inclus : âge median 2,2 ans [0,2–20,4], sex-ratio 0,65, duree mediane de traitement 183,5 jours [20–759], dose mediane de VMU 21 mg/kg/j [12,9–41,4]. Trente enfants (78,9 %) presentaient au moins un EIC : rash folliculaire (39,5 %) ( Fig. 1 ), photosensibilite (28,9 %), xerose (26,3 %), keratose pilaire (23,7 %) et panniculite neutrophilique (15,8 %) ( Fig. 2 ). Trois enfants (7,8 %) presentaient un angiœdeme. La majorite des EIC etaient de grade 1 (65,8 %) ou 2 (26,8 %). On observait 3,7 % de grade 3, aucun grade 4 ou 5. Un seul EIC (1,2 %) entrainait l’arret definitif du VMU (phototoxicite et angiœdeme recidivant, reintroduction non contre-indiquee mais refusee par la patiente). Une reduction de dose etait necessaire dans 10,9 % des cas, un arret temporaire dans 6,0 % des cas. Aucune tumeur cutanee, toxidermie severe ni syndrome main pied n’etait observe. Discussion Comme chez l’adulte, les EIC etaient frequents, rarement severes, avec un impact limite sur la poursuite du traitement. La frequence de chaque type d’EIC observee etait comparable a celle decrite chez l’adulte. Les angiœdemes, observes ici dans 7,8 % des cas, ne sont pas decrits chez l’adulte. Les autres particularites sont l’absence de syndrome main pied, de toxidermie severe et de tumeur cutanee induite. Ces dernieres sont liees a une activation paradoxale de la voie MAPK dans les cellules NRAS mutees. Les mutations NRAS cutanees, UV induites, sont probablement rares chez les enfants en bas âge, ce qui pourrait expliquer l’absence de tumeur cutanee induite chez l’enfant. Les limites de cette etude sont le caractere retrospectif, l’absence de groupe controle et un effectif peu important. Conclusion Comme chez l’adulte, les EIC sont frequents mais rarement graves avec un impact limite sur la poursuite du traitement. Aucune tumeur cutanee induite n’etait observee dans cette etude. Un suivi dermatologique mensuel reste indispensable pour gerer les EIC et depister des possibles tumeurs cutanees paradoxales.