Modèles de mutation : étude probabiliste et estimation paramétrique

Les modeles de mutations decrivent le processus d’apparitions rares et aleatoires de mutations au cours de lacroissance d’une population de cellules. Les echantillons obtenus sont constitues de nombres finaux de cellules mutantes,qui peuvent etre couples avec des nombres totaux de cellules ou un nombre moyen de cellules en fin d’experience.La loi du nombre final de mutantes est une loi a queue lourde : de grands decomptes, appeles “jackpots”,apparaissent frequemment dans les donnees.Une construction generale des modeles se decompose en troisniveaux. Le premier niveau est l’apparition de mutations aleatoires au cours d’un processus de croissance de population.En pratique, les divisions cellulaires sont tres nombreuses, et la probabilite qu’une de ces divisions conduise a une mutation est faible,ce qui justifie une approximation poissonnienne pour le nombre de mutations survenant pendant un temps d’observation donne.Le second niveau est celui des durees de developpement des clones issus de cellules mutantes. Du fait de la croissance exponentielle,la majeure partie des mutations ont lieu a la fin du processus, et les durees de developpement sont alors independanteset exponentiellement distribuees. Le troisieme niveau concerne le nombre decellules qu’un clone issu d’une cellule mutante atteint pendant une duree de developpement donnee.La loi de ce nombre depend principalement de la loi des instants de division des mutantes.Le modele classique, dit de Luria-Delbruck, suppose que les developpements cellulaires des cellules normales aussi bien que mutantess’effectue selon un processus de Yule. On peut dans ce cas calculer expliciter la loi du nombre final de mutantes.Elle depend de deux parametres, qui sont le nombre moyen de mutations et le parametre de fitness (ratio des taux de croissance des deux types de cellules).Le probleme statistique consiste a estimer ces deux parametres au vu d’un echantillon denombres finaux de mutantes. Il peut etre resolu par maximisation de la vraisemblance,ou bien par une methode basee sur la fonction generatrice. Diviser l'estimation du nombre moyen de mutations par le nombre total de cellulespermet alors d'estimer la probabilite d’apparition d’une mutation au cours d’une division cellulaire.L’estimation de cette probabilite est d’une importancecruciale dans plusieurs domaines de la medecine et debiologie: rechute de cancer, resistance aux antibiotiques de Mycobacterium Tuberculosis, etc.La difficulte provient de ce que les hypotheses de modelisation sous lesquelles la distribution du nombre final de mutants est explicitesont irrealistes.Or estimer les parametres d’un modele quand la realite en suit un autre conduit necessairement a un biais d’estimation.Il est donc necessaire de disposer de methodes d’estimation robustes pour lesquelles le biais, en particulier sur la probabilite de mutation,reste le moins sensible possible aux hypotheses de modelisation.Cette these contient une etude probabiliste et statistique de modeles de mutations prenant en compte les sources de biais suivantes : durees de vie non exponentielles, morts cellulaires,variabilite du nombre final de cellules, durees de vie non-exponentielles et non-identiquement distribuees, dilution de la population initiale.Des etudes par simulation des methodes considerees sont effectuees afin de proposer, selon les caracteristiques du modele,l’estimation la plus fiable possible. Ces methodes ont egalement ete appliquees a desjeux de donnees reelles, afin de comparer les resultats avec les estimations obtenues avec les modeles classiques.Un package R a ete implemente en collaboration avec Remy Drouilhet et Stephane Despreaux et est disponible sur le CRAN.Ce package est constitue des differents resultats obtenus au cours de ce travail. Il contient des fonctions dediees aux modeles de mutations,ainsi qu'a l'estimation des parametres. Les applications ont ete developpees pour le Labex TOUCAN (Toulouse Cancer).