Développement d’une réaction de Mannich vinylogue trois composants hautement diastéréosélective : application à la synthèse de molécules azotées polycycliques complexes dont des analogues de l’émétine

Sur la base de travaux precedemment realises au laboratoire concernant la reaction de Mannich vinylogue (RMV), nous avons continue le developpement de cette reaction en mettant au point un protocole multi-composants. Nous avons ensuite etendu la gamme des substrats compatibles a differents heterocycles azotes, de nouveaux electrophiles et nucleophiles avec des rendements generalement superieurs a 80% et des rapports diastereomeriques superieurs a 80/20. L’obtention de nombreux cliches de diffraction des rayons X a permis de confirmer que le diastereomere majoritaire est toujours de configuration relative R*,R*. Nous avons ensuite valorise ces produits en obtenant, en une etape, des structures tetracycliques complexes. Ces produits ont ete synthetises avec des rendements allant jusqu’a 87% et un rapport diastereomerique superieur a 95/5. Une etude de modelisation moleculaire a permis d’apporter une explication a cette diastereoselectivite. La sequence RMV / cyclisation a conduit a la formation controlee de quatre centres stereogeniques contigus. Ces structures tetracycliques ont ensuite servi de produits de depart vers la synthese d’analogues d’une molecule naturelle antitumorale : l’emetine. Les intermediaires de synthese ont ete testes pour leur activite cytotoxique.