Exploration d'anomalies mitochondriales dans les fibroblastes de patients atteints de déficit dans les voies de biogenèse des centres fer-soufre ou de synthèse de l'acide lipoïque

Le but de cette these est d’etudier les modifications biochimiques mitochondriales liees a un defaut de lipoylation des proteines dans les fibroblastes de 14 patients. Ces patients sont porteurs d’une mutation dans un gene codant une des proteines impliquees soit dans la synthese de l’acide lipoique (LIPT1, LIPT2) soit dans la voie de biogenese des centres Fe-S mitochondriale (FDX1L, ISCA1, ISCA2, IBA57, NFU1, BOLA3). La voie de biogenese des centres Fe-S est necessaire a la maturation des proteines Fe-S mitochondriales, dont la lipoic acid synthase (LIAS).Ces travaux ont permis d’etudier notamment un deuxieme cas de deficit en FDX1L ainsi qu’un patient porteur d’une nouvelle mutation dans ISCA1. Les deficits dans la voie de la biogenese des centres Fe-S observes chez les patients etudies affectent principalement la maturation des proteines mitochondriales a centre [4Fe-4S] dont l’aconitase mitochondriale, les complexes I et II de la chaine respiratoire et la LIAS, induisant ainsi un defaut de lipoylation d’enzymes cles du metabolisme energetique (PDHc, KGDHc). Aucune atteinte du reseau mitochondrial ni de variations du stress oxydatif n’ont pu etre mises en evidence. Finalement, l’ajout d’acide lipoique exogene n’ameliore pas les deficits observes.Les profils d’expression des proteines dans les fibroblastes des patients suggerent que les proteines NFU1, BOLA3 et IBA57 ainsi que ISCA1, ISCA2 et IBA57 cooperent entre elles de maniere complexe.