Rôle du récepteur nucléaire FXR dans la régulation de la production de GLP-1 : nouvelle cible thérapeutique dans le traitement du diabète de type 2 ?

L’homeostasie energetique ou ‘balance energetique’ est l’equilibre qui s’etablit chez l’Homme et l’animal adulte entre la prise quotidienne de nutriments sous la forme de glucides, de lipides ou de proteines et leur oxydation pour ne produire que la quantite energetique strictement necessaire. Pour maintenir cette balance l’organisme doit recueillir en permanence des signaux nerveux, metaboliques ou hormonaux de la part de cellules specifiques. Ces senseurs des besoins energetiques transmettent alors a des centres regulateurs leurs informations qui en retour, par voie hormonale ou nerveuse, informent les organes effecteurs des mesures a prendre pour stocker, produire ou consommer l’energie. Les trois principaux centres de cette balance sont 1/ le cerveau, centre integrateur de l’information ; 2/ un groupe d’organes effecteurs parmi lesquels le foie, le tissu adipeux, les muscles squelettiques, le pancreas et 3/ un centre senseur de la qualite et de la quantite des aliments, le tractus gastrointestinal (Migrenne 2006). En plus d’etre la source d’energie necessaire a la vie des cellules, les nutriments tels que les acides gras, le cholesterol ou encore le glucose sont aussi des molecules de signalisation cellulaire a la fois par leur fixation a des recepteurs membranaires mais aussi via des recepteurs nucleaires. Un desequilibre dans l’homeostasie energetique du a une alimentation desequilibree, a un manque d’exercice physique ou a des facteurs genetiques est une caracteristique de l’obesite et de complications telles que le diabete de type 2 et les maladies cardiovasculaires (Hill, 2006). Au cours de ma these je me suis interesse a l’intestin pour son role de regulateur de l’homeostasie energetique dans un contexte physiologique ou physiopathologique d’obesite via sa capacite a secreter l’incretine Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) en reponse au glucose et aux acides biliaires. J’ai etudie plus particulierement le role du recepteur nucleaire en tant que senseurs moleculaires des acides biliaires FXR dans les cellules secretrices de cette incretine car a l’heure actuelle rien n’etait connu quant a son role ni meme quant a son expression dans la cellule L. Pour cela, j’ai utilise des lignees cellulaires murines et humaines ou j’ai mis au point les conditions experimentales pour repondre aux questions posees. Grâce a des ARN d’intestins issus de differents modeles de souris la relevance chez le rongeur a ete testee. La relevance de ces resultats sur des biopsies intestinales humaine a egalement ete testee. Grâce a ces outils, j'ai pu montre que FXR dans les cellules L etait fonctionnel et que son activation interferait avec la voie de la glycolyse entrainant moins de synthese et de secretion de GLP-1. Cela nous a permis de proposer un nouveau mecanisme moleculaire par lequel les sequestrants des acides biliaires exercent leur effets benefiques chez des patients atteints de diabete de type 2.