Einfluß von Valproinsäure auf Fettstoffwechsel und Carnitin

1 Unter Einfluss von Valproinsaure (valproic acid, VPA) lassen sich im Tierversuch charakteristische Veranderungen im Zytosol (mikrovesikulare Steatosis, vorwiegend periportal), an den Mitochondrien (numerische Zunahme, Grosenzunahme, erhohter Proteingehalt, Myeloideinlagerungen) und an den Peroxysomen (Grosenzunahme, numerische Zunahme) darstellen, vorwiegend in Leber und Niere. Humanpathologische Befunde sind sparlich und betreffen fast ausschlieslich Patienten mit fataler hepatotoxischer Reaktion. Gefunden wurden mikrovesikulare Fetteinlagerungen, Nekrosen und Zirrhosen. Die human-pathologischen Befunde sind nicht einheitlich. 2 Wichtige VPA-induzierte Veranderungen im Intermediarstoffwechsel sind Verminderung der Fettsaureoxydation, Fettsauresynthese, Ketogenese und Glukoneogenese. Freies CoA ist vermindert verfugbar. Die Bedeutung solcher Veranderungen, die zum Teil auch beim Menschen nachgewiesen wurden, ist Unklar. 3 VPA fuhrt im Tiermodell und bei Menschen zu erniedrigten Spiegeln von Gesamt-Carnitin (CA), freiem CA und kurzkettigem Acyl-CA. Beim Menschen ist die Hypocarnitinamie wahrend VPA-Therapie zwar signifikant, jedoch milde ausgepragt. Es gibt Hinweise darauf, dass es sich um ein transitorisches Phano-men handelt. Klinische Erscheinungen eines Carnitinmangels treten nicht auf. 4 Eine generelle Carnitinsubstitution wahrend VPA-Therapie ist nach den gegenwartig vorliegenden Befunden nicht indiziert. 5 Die Bedeutung der biochemisch fassbaren Veranderungen im Intermediar-stoffwechsel fur dieAtiologie einer VPA-bedingten hepatotoxischen Reaktion ist noch unklar. Es ist unwahrscheinlich, dass ein VPA-bedingter Carnitinman-gel alleine fur die Entwicklung einer hepatotoxischen Reaktion verantwortlich sein kann. Moglicherweise spielen die hier beschriebenen Stoffwechselveran-derungen jedoch eine gewisse pathogenetische Rolle in einem multifaktorierten Zusammenspiel, welches zu einer hepatotoxischen Reaktion fuhren konnte.