Modelagem de Novos Inibidores das Metaloproteinases da Matriz (MMPs) Baseados em Ligantes ZBGs Derivados das Tetraciclinas

A procura por novos farmacos para tratamento de doencas tumorais tem impulsionado o estudo de substâncias com reconhecida atividade biologica, como os analogos das tetraciclinas (TCs) conhecidos como CMTs (Chemically Modified Tetracyclines). A principal caracteristica das CMTs e que essas nao possuem o grupo dimetilamino na posicao C4, responsavel pela atividade antibacteriana, potencializando efeitos secundarios como inibicao enzimatica, mais especificamente, das gelatinases (MMP-2 e MMP-9), componente da familia das metaloproteinase de matriz (MMPs). Essas enzimas sao capazes de degradar a matriz extracelular permitindo a migracao de celulas tumorais pelo organismo. Dentre as CMTs, a CMT-3 e a que possui maior afinidade com o dominio catalitico das gelatinases. O mecanismo de inibicao das MMPs pela CMT3 e parcialmente conhecido, porem estudos usando metodologia teoricas mostraram que a maior atividade da CMT-3 se deve a interacoes hidrofobicas com o bolso S1’ da enzima o qual e a principal diferenca estrutural entre as gelatinases e o restante das MMPs. No presente estudo buscando aumentar a interacao, especificidade, e consequentemente o potencial inibidor da CMT-3 frente as MMPs, foram propostos 12 substituintes na posicao C9 da CMT-3, baseados em ligantes derivados das aminometilciclinas e das glicilclinas, posteriormente esses ligantes foram ancorados dentro do sitio ativo da MMP-9. Apos as simulacoes de docking molecular foram analisadas as duas configuracoes de menor energia para cada complexo, sendo a configuracao 1, na qual o ligante nao interage diretamente com o zinco catalitico a mais estavel. Todos os ligantes testados obtiveram energia de ligacao maiores do que a CMT-3 nao modificada, a excecao dos derivados de glicilclinas. Os analogos CMT3-A21, CMT3-A1 e CMT3-A5 foram os que obtiveram maior energia de ligacao com a enzima, porem apenas no complexo MMP- 9:CMT3-A21 ocorre interacao direta com o zinco catalitico alem da interacao com bolso S1’ da enzima, fazendo com que a energia de ligacao desse complexo fosse 2,23 Kcal.mol-1 mais estavel que o complexo MMP-2:CMT-3. Sendo assim, o complexo MMP-9:CMT-3A21 sera o foco dos estudos posteriores utilizando simulacoes de dinâmica molecular (DM) para elucidar o mecanismo de inibicao da enzima identificando regioes especificas de interacao do ligante com o receptor biologico.