Understanding the neurobiological mechanisms of learning and memory: cellular, molecular and gene regulation implicated in synaptic plasticity and long-term potentiation. Part IV A

2004 
Extensos estudios celulares y conductuales han llevado a la postulacion de que la memoria es codificada por cambios en la fuerza sinaptica entre las neuronas, como lo ha demostrado la correlacion entre los cambios a largo plazo en la conducta de los animales y en las conexiones neuronales que generan una conducta especifica, en animales invertebrados o vertebrados, en los que los modelos celulares de plasticidad sinaptica, usando aproximaciones geneticas como el fenomeno de potenciacion de largo plazo (LTP), o el fenomeno de la depresion de largo plazo (LTD), han demostrado que dependen de cambios a largo plazo en la actividad sinaptica implicada en las conductas de aprendizaje y memoria. La memoria de largo plazo (LTM) es crucial para la sobrevivencia de los animales y representa un mecanismo fundamental para los eventos neurobiologicos en el sistema nervioso de las especies de vertebrados e invertebrados, incluyendo el del humano. Los cambios a largo plazo en la conectividad sinaptica, asi como los cambios conductuales de largo plazo (ambas actividades son responsables de varias propiedades que caracterizan el fenomeno de LTM y se usan como parametros funcionales para explicar el aumento de la actividad neuronal dependiente de estimulos) han demostrado que las senales ocurren inicialmente en el cuerpo celular. El fenomeno biologico de LTP es una forma de plasticidad sinaptica ampliamente aceptada como un modelo celular que promueve la estabilizacion de los sinapsis activas y que participan en eventos neurobiologicos como el desarrollo, el aprendizaje y la memoria. Una gran mayoria de los trabajos experimentales concernientes al fenomeno biologico del LTP en el aprendizaje, se ha enfocado a la actividad funcional de los receptores glutamatergicos, tipo NMDA. Si bien muchas preguntas han surgido con respecto de si el fenomeno de TLP es equivalente a la funcion de memoria, esto es, si el fenomeno de TLP juega un papel real y preponderante en la funcion de memoria, entonces, una hipotesis apropiada deberia establecer el postulado de que el fenomeno LTP como la actividad dependiente de los eventos de plasticidad sinaptica y de multiples formas de memoria que existen, compartan un denominador comun. Esto permite postular la hipotesis que sugiere que la actividad dependiente de la plasticidad sinaptica es inducida en sinapsis particulares y especificas durante la formacion del aprendizaje y la consolidacion de la memoria. La plasticidad sinaptica es un fenomeno fisiologico que induce patrones especificos de actividad neuronal, sostenidos por mecanismos quimicos y moleculares, que dan origen a cambios en la eficiencia sinaptica y en la excitabilidad neuronal, que perdura por mas tiempo que los eventos que los originan. Basados en algunas propiedades de plasticidad sinaptica recientemente estudiadas y documentadas, el fenomeno de LTP puede ser propuesto como un mecanismo neuronal para el desarrollo de algunos sistemas de memoria que incluye la codificacion inicial, el almacenamiento de la memoria y las primeras fases de la consolidacion de la misma. Si el procesamiento funcional de la memoria es mediado por el fenomeno LTP o LTD, muy probablemente ocurre como un proceso especifico, dentro de una red de circuitos neuronales, situando al fenomeno de LTP como un mecanismo universal para la codificacion y almacenaje de la memoria. Asimismo, la codificacion seria parte de una propiedad de red neuronal mas que de un mecanismo neuronal de contactos sinapticos individuales. Por ejemplo, el tipo de informacion procesada en el hipocampo es muy diferente de la informacion procesada por la amigdala y esta informacion puede permanecer si el mecanismo de plasticidad que opera en cada region del cerebro se conserva con el tiempo. Decadas de investigacion han demostrado que el fenomeno de LTP en el hipocampo es inducido por la actividad sinaptica y por moleculas citoplasmaticas unidas a la membrana que son requeridas para traducir las senales extracelulares mediadas por la activacion de receptor dentro de la activacion de procesos de senalizacion intracelular. La mayoria de estos procesos depende de los movimientos del calcio intracelular, y de este modo, los mecanismos dependientes de calcio son necesarios para la induccion y la expresion de este fenomeno celular. En este contexto, se ha demostrado que los receptores glutamatergicos, tipo NMDA, son esenciales para la iniciacion del fenomeno de LTP; sin embargo, la expresion de este fenomeno requiere la participacion de los subtipos de receptores glutamategicos, AMPA. Mas aun, se ha demostrado que la induccion del fenomeno de LTP en la region hipocampal CA1, depende de los aumentos intracelulares de calcio, asi como de la subsecuente activacion de moleculas proteicas-calcio-dependientes, tal como lo representa la proteina kinasa dependiente de calcio, la calmodulina (CaMKII). La expresion de esta proteina kinasa-dependiente de calcio en la neurona ha sido ampliamente demostrada en las densidades postsinapticas (PSD). Por otra parte, la expresion a largo plazo del fenomeno LTP requiere la sintesis de proteinas, en donde las senales transitorias pueden estar ligadas a la activacion de genes especificos que determinaran en ultima instancia el crecimiento y la remodelacion de sinapsis potencialmente activas. Diversos tipos de sinapsis pueden expresar y hacer uso de diversos grupos de moleculas proteicas que participan en la activacion de diferentes vias de senalamiento intracelular y que, por igual, son responsables de las fases iniciales y de sostenimiento de los eventos de plasticidad sinaptica. Varios estudios han demostrado que las modificaciones neuronales de los receptores especificos de union de alta afinidad, de diferentes neurotransmisores o de las subunidades proteicas, que componen estos receptores membranales en las densidades postsinapticas (PSD), representan uno de los mecanismos celulares por los cuales las neuronas regulan su actividad de reforzamiento sinaptico. Por ejemplo, se ha demostrado que las dendritas neuronales pueden regular su propia sintesis de receptores proteicos membranales en respuesta a estimulos externos (por ejemplo, la subunidad GluR2 del receptor glutamatergico, AMPA), y tales mecanismos moleculares implican importantes planteamientos en la comprension de como las sinapsis individuales se consolidan selectivamente. Mas aun, recientes experimentos han demostrado que moleculas que participan en vias de senalamiento intracelular (v.g., la proteina sinaptica neuronal con actividad de GTPasa, denominada como SynGAP) estan selectivamente expresadas y enriquecidas en neuronas que median respuestas sinapticas excitatorias. Es interesante constatar que estos estudios han demostrado que diversos subgrupos de proteinas Kinasas (v.g., MAPKs, SAPKS, MAPKAKs, p38MAPK), implicadas en la activacion de diversas vias de senalamiento intracelular, son responsables de la actividad funcional de distintos factores de trascripcion (v.g., complejo AP-1, C-Fos, Jun, CREB), que a su vez regulan la expresion de multiples genes de expresion temprana (intermediate early genes [IEG, por sus siglas en ingles]) que son cruciales para el desarrollo neuronal, para la regulacion del transporte vesicular de receptores glutamatergicos a sinapsis especificas, asi como para la induccion del fenomeno de LTP. Gran parte de los cambios neuroquimicos y moleculares que ocurren en los eventos de plasticidad sinaptica se puede asociar con cambios morfocelulares dinamicos en las espinas sinapticas, como diversos estudios han demostrado durante el desarrollo y la consolidacion del fenomeno de LTP. Ademas, si bien diversos trabajos experimentales han demostrado la participacion de las celulas gliales en la neurotransmision excitatoria en el SNC, estas celulas, ademas de ejercer una funcion celular ampliamente conceptualizada, como elementos de soporte estructural y de homeostasis, poseen un papel crucial en los eventos de plasticidad sinaptica, de tal forma que tambien regulan la informacion procesada en el cerebro de los mamiferos, incluyendo los sistemas neuronales de especies de invertebrados. Si bien el fenomeno de LTP en el hipocampo ha sido el blanco de mayor intensidad de estudio, y en particular en el analisis genetico molecular, donde a este respecto varios estudios han demostrado que el fenomeno de LTP esta alterado cuando los genes particulares son inhabilitados permanentemente (knockout) o temporalmente (knockdown) en su expresion funcional y/o sobreexpresados en ratones mutantes nulos o en ratones transgenicos. Estos estudios han llevado a observaciones interesantes que demuestran que dentro de las diferentes cepas naturales del raton existen variaciones naturales en la expresion del fenomeno de LTP.
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