Die Rolle reaktiver Sauerstoffspezies bei der proliferativen Signaltransduktion ausgelöst durch verbrennungsgenerierte ultrafeine Umweltpartikel in Lungenepithelzellen

Ultrafeine Partikel (UFP) mit einem Durchmesser kleiner als 100 nm gelten aufgrund ihrer Grose und Oberflacheneigenschaften als eine besonders toxische Fraktion von Umweltstaub. UFP entstehen hauptsachlich durch Verbrennungsprozesse und beinhalten biologisch und chemisch reaktive Komponenten von toxikologischer Relevanz: einen ultrafeinen kohlenstoffhaltigen Kern und daran gebundene organische Verbindungen und (Ubergangs-) Metalle. Anhand eines kombinatorischen Systems von Modell-UFP bestehend aus ultrafeinen Kohlenstoffpartikeln (CB), Benzo[a]pyren-beschichteten CB-Partikeln und Eisen-III-Sulfat (FS) wurden in der vorliegenden Arbeit mogliche modulatorische Effekte der Partikelkomponenten untereinander in der Rattenlungenepithel-Zellline RLE-6TN untersucht. Im Mittelpunkt stand die fur die partikelinduzierte Zellproliferation relevante Signaltransduktion uber AKT und ERK1/2. CB-Partikel induzieren die Aktivierung von AKT und ERK1/2. Partikelgebundenes Benzo[a]pyren hat auf diesen Effekt keinen Einfluss. Dagegen fuhrt die Anwesenheit von FS zu einer Verstarkung der CB-induzierten AKT- und ERK1/2-Aktivierung. FS selbst induziert ebenfalls die Aktivierung beider Signalproteine. Die in UFP befindlichen Ubergangsmetalle konnen somit als Modulatoren der partikelinduzierten Signaltransduktion wirken. Ferner sind CB und FS beide in der Lage, die Generierung von extra- und intrazellulare ROS zu induzieren. Die CB-abhangige intrazellulare ROS-Generierung lasst sich durch FS verstarken, und spiegelt damit die beobachteten Signaltransduktionseffekte wider. Inhibitorstudien zeigten, dass die Aktivierung von AKT und ERK1/2 sowohl mit extra- als auch mit intrazellularen ROS in Verbindung steht. Damit ergibt sich die Korrelation zwischen dem partikelinduzierten oxidativen Stress und der AKT- und ERK1/2-Aktivierung. Auf der Ebene der Membranrezeptoren zeigte sich, dass der EGF-Rezeptor einen gemeinsamen Vermittler der CB- und FS-induzierten Effekte bildet. Die Beteiligung von s1- Integrinen scheint dagegen eine Spezifitat fur die CB-induzierte Signaltransduktion zu besitzen. Die Arbeit zeigt also, dass partikelinduzierte ROS und oxidativer Stress initiale molekulare Ereignisse darstellen, die zur Aktivierung eines EGF-R- und Integrinvermittelten proliferativen Signalweges uber AKT und ERK1/2 fuhrt.