Analyse de l'expression de gènes chez la souris déficiente en dystrophine (mdx), au moyen des puces à ADN

Afin d'apprehender les consequences a l'echelle moleculaire de l'absence de dystrophine chez la souris mdx, nous avons entrepris d'etudier comparativement l'expression d'un ensemble de 1082 clones d' ADNc, au cours du developpement post-natal des muscles peripheriques et du diaphragme des souris C57BVIO et mdx. Pour cela, nous avons utilise les puces a ADN (DNA chips) qui permettent de suivre simultanement le niveau, d' expression de plusieurs centaines de genes. Nous avons pu montrer que le defaut genetique unique de la dystrophine induit une modification profonde de l' expression de nombreux genes et identifier ainsi 221 genes differentiellement exprimes. Cette alteration peut avoir des consequences distinctes dans deux tissus appartenant pourtant a la meme famille fonctionnelle. En effet, si la pathologie modifie pour un tiers de ces genes l' expression de la meme facon dans les muscles peripheriques et le diaphragme, les deux autres tiers en revanche presentent, par rapport aux muscles controles correspondant, un profil d' expression different soit dans le diaphragme, soit dans les muscles peripheriques soit encore entre les deux types de muscle. Nous avons montre que ces 221 genes affectent toutes les fonctions de la cellule musculaire. Les deux elements les plus frappants chez la souris mdx sont la surexpression dans le diaphragme des genes codant des composants du sarcomere et la sous expression dans les muscles peripheriques des genes codant des molecules impliquees dans le metabolisme energetique et notamment dans l'activite mitochondriale. Ainsi, nous avons isole des genes qui pourraient etre partiellement responsables de la difference de progression et d'atteinte de la pathologie dans ces muscles. Dans un second temps, nous avons analyse selon une approche similaire les modulations d' expression genique engendrees consecutivement a deux types de traitement pharmacologique realises chez les souris C57BVlO et mdx. Ces derniers correspondent a l'administration du deflazacort, un corticoide derive de la prednisone et de la L-arginine, le substrat de la NO synthase, lesquels se sont averes avoir des effets benefiques sur la pathologie. Ainsi, nous avons pu preciser leur mode d' action a l'echelle moleculaire, en montrant notamment un effet de correction sur le taux d' expression de plusieurs genes identifies comme differentiels lors de la premiere etude et impliques dans le metabolisme et la structure des fibres musculaires.