O formoterol e uma dose média/ elevada de corticosteróides inalados são mais eficazes do que uma dose elevada de corticosteróides na asma moderada e grave

RESUMO As normas internacionais para o tratamento da asma bronquica recomendam que os doentes com sintomatologia mal controlada com doses baixas/ /intermedias de corticosteroides (CT) inalados sejam submetidos a doses mais elevadas de CT e, se necessario, devera ser adicionado um β 2 agonista de longa duracao. No entanto, estudos mais recentes demonstraram que a adicao deste farmaco a doses baixas/moderadas de CT inalados permite um melhor controlo da sintomatologia do que a duplicacao da dose de CT. O formoterol constitui o β 2 agonista de eleicao devido ao seu inicio de accao rapida. O objectivo do presente trabalho foi comparar a eficacia da associacao do β 2 agonista formoterol a doses medias/elevadas de CT inalados com a duplicacao da dose do CT em individuos com asma moderada/grave mal controlada. Foram avaliados doentes com idade superior a 18 anos com asma moderada e grave que apresentavam um FEV 1  ≥ 50% do previsto e um aumento ≥ 15% do referido parâmetro apos inalacao de um broncodilatador de curta duracao, tendo sido submetido a terapeutica com CT inalados diariamente (dipropionato de beclometasona 1000 μ - budesonida 800 μg) no mes que precedeu o inicio do estudo em analise. A existencia de, pelo menos, dois dos parâmetros seguintes, nos ultimos 7 dias do periodo de run-in, foi imprescindivel: sintomatologia interferindo com as actividades de vida diaria; interrupcao do sono por sintomas nocturnos, necessidade de terapeutica de alivio numa dose ≥ 4 puffs salbutamol/dia; variabilidade diaria do PEF (Peak Expiratory Flow) ≥ 15%. Foram criterios de exclusao: doentes cuja dose do CT inalado diaria foi alterada no ultimo mes; individuos submetidos a CT oral ou β 2 agonista de longa duracao no mes precedente; doentes com dificuldade de utilizar o aerolizer apesar da instrucao adequada. Tratou-se de um estudo randomizado, duplamente cego, envolvendo 203 individuos: 102 submetidos a formoterol 12 μg e dipropionato de beclometasona 500 μg duas vezes/dia; 101 sob este corticosteroide na dose de 1000 μg duas vezes/dia e placebo. Ambos os grupos foram tratados com os referidos farmacos durante 12 semanas. Os doentes estudados apresentavam um FEV 1 72% do previsto, uma reversibilidade desencadeada pelo (β2 agonista de curta duracao de 27%, scores de sintomas moderados e necessidade de terapeutica de alivio na dose ≥ 5 puffs de salbutamol/ dia. A diferenca do PEF entre os dois grupos foi de 27,78 1/minuto, sendo favoravel a associacao formoterol/beclometasona (p = 0,0002). Foi observada, tambem, uma diferenca estatisticamente significativa na relacao cortisol/ creatinina urinario apos o tratamento de 12 semanas (p = 0,001), indicando supressao do eixo hipotalâmico-hipofisario nos doentes sob 1000 μg de dipropionato de beclometasona duas vezes/ dia. Os scores de sintomas foram significativamente mais baixos nos doentes sob terapeutica combinada, sendo a proporcao de doentes livres de sintomas durante o dia duas vezes superior neste grupo e a utilizacao de terapeutica de alivio inferior. COMENTARIO Este estudo demonstra que, no tratamento de doentes com asma moderada/grave nao controlada com dipropionato de beclometasona 1000 μg/dia, a adicao de formoterol 12 μg duas vezes/dia e mais eficaz do que a duplicacao da dose de beclometasona. A terapeutica combinada melhora significativamente os parâmetros objectivos da obstrucao das vias aereas quando comparada com altas doses de corticosteroides inalados. O efeito benefico de adicao de formoterol na funcao pulmonar tornou-se evidente apos quatro semanas de tratamento e permaneceu inalterada ate ao fim do estudo. Este efeito pode dever-se ao antagonismo funcional do formoterol a contraccao do musculo liso, a sua capacidade de estabilizar os mastocitos ou de reduzir o edema da parede bronquica. As exacerbacoes ligeiras e moderadas ocorreram com maior frequencia no grupo sob altas doses de CT inalados. Estes resultados foram sobreponiveis aos observados anteriormente em doentes com asma ligeira submetidos a associacao formoterol/budesonido (dose baixa/intermedia) ou a doses elevadas deste ultimo farmaco. Tambem neste estudo se verificou um maior numero de exacerbacoes no segundo grupo. Elevadas doses de CT inalados estao relacionadas com significativos efeitos suprarrenais. Assim, a associacao de um β 2 agonista de longa accao (formoterol) permite o controlo da doenca sem necessidade de doses altas de CT inalados. Neste estudo, o quociente cortisol/creatinina urinario foi significativamente menor no grupo sob corticoterapia em dose elevada do que nos individuos submetidos a terapeutica combinada, traduzindo uma maior supressao do risco hipotalâmico-hipofisario no primeiro caso. Estes achados vieram confirmar a observacao de que o dipropionato de beclometasona na dose ≥ 1500 μg/dia exerce um efeito supressor significativo na libertacao de cortisol endogeno. A terapeutica combinada de CT inalados e β 2 agonistas de longa accao permitiu um bom controlo da asma bronquica, comparativamente a baixas doses de CT, e conduziu a administracao dos farmacos inalados em doses fixas atraves de um dispositivo unico. Ringdal e colaboradores compararam a eficacia do salmeterol 50 μg/ fluticasona 250 μg utilizando Diskus duas vezes/dia com o formoterol 12 μg/ budesonido 500 μg administrados separadamente atraves do Turbohaler duas vezes/ /dia. A primeira associacao foi significativamente superior na reducao das exacerbacoes de asma e dos sintomas nocturnos, apesar da dose mais baixa de fluticasona comparada com a de budesonido. Estes resultados nao sao, no entanto, inesperados, visto a fluticasona ser mais potente do que o budesonido. Apesar de a administracao de farmacos em doses fixas num unico dispositivo ter vantagens adicionais em termos de aderencia ao tratamento e conveniencia, nao apresenta grande flexibilidade no ajuste da dose durante as exacerbacoes. Sao, assim, necessarios novos estudos para avaliar os dispositivos mais apropriados, de forma a obter o maior sinergismo de accao entre β 2 agonista de longa duracao e os CT inalados.