[The role of tachykinin NK-1 receptors in emetic action in the area postrema of ferrets].

サブスタンスP(SP)に代表されるタキキニン・ペプチド類には，NK-1，NK-2およびNK-3の3つの受容体が存在し種々の生理反応に関与している。中でもSPとNK-1受容体は延髄の最後野や弧束核に密に存在し，嘔吐に強く関与していると考えられるが，詳細な作用機序は明らかではない。そこで本研究では，嘔吐発現機構における特に延髄最後野のタキキニンNK-1受容体に注目し，新たに開発されたNK-1受容体拮抗薬HSP-117による制吐作用についてフェレットを用いて検討した。フェレットの延髄の3H-SPの結合部位は，弧束核，舌下核，迷走神経背側核，および最後野に密に分布していた。さらに最後野を含む延髄切片をSPで灌流すると，最後野の約50%の細胞に興奮反応が認められた。このSPによる神経活動興奮反応はNK-1受容体アンタゴニストのCP-99,994によって著しく抑制されたことから，フェレットの延髄最後野にNK-1受容体が存在することが明らかとなった。タキキニンNK-1受容体拮抗薬HSP-ll7とCP-99,994のNK-1受容体に対する選択性を，IM-9細胞の膜標品に対する3H-SPの結合阻害実験から調べた。SP，HSP-117およびCP-99,994は，それぞれ3H-SPの結合を濃度依存的に阻害した。HSP-117による阻害は，SPとほぼ同程度で，CP-99,994に比べると約50倍強かった。硫酸銅の経口投与およびモルヒネの皮下投与によって発現する嘔吐反応は，HSP-117およびCP-99,994を脳室内前投与することによってそれぞれの著明に抑制され，その抑制効果はCP-99,994よりHSP-117の方が強かった。さらに，これらの嘔吐反応は最後野の除去，あるいはCP-99,994とHSP-ll7をそれぞれ直接最後野に前投与することにより有意に抑制された。以上のように，最後野のタキキニンNK-1受容体は種々の嘔吐に関わっていることが明らかとなった。さらに，今回用いたHSP-ll7は，タキキニンNK-1受容体拮抗薬として高い選択性と強い嘔吐抑制を有していることが明らかになった。