Stochastic multi-scale modelling of tumour growth /

El cancer es una de las principales causas de muerte en el mundo. A pesar de todos los recursos invertidos en la investigacion para el desarrollo de nuevas terapias, los tratamientos mas usados en la lucha contra el cancer siguen siendo terapias inespecificas (cirugia, radioterapia y quimioterapia) que afectan tanto a las celulas cancerigenas como a las sanas. En contraposicion a estas terapias inespecificas, se ha utilizado un enfoque alternativo en la medicina, que se conoce como magic bullet, para guiar el desarrollo de nuevas terapias. El concepto consiste en encontrar un farmaco con un objetivo especifico (gen, proteina, etc.) implicado en una etapa particular del desarrollo de la enfermedad que mate solo a las celulas no saludables y deje las celulas normales ilesas. Aunque no es un enfoque nuevo, su impacto en enfermedades complejas de momento ha sido discreto. La falta de efectividad del enfoque magic bullet plantea dos preguntas: ?Por que falla este enfoque en el caso del cancer? y ?que podemos hacer para mejorar su eficacia?. El comportamiento y las caracteristicas de los sistemas biologicos estan influenciados por una compleja red de interacciones entre genes y productos geneticos que regulan la expresion genica. Las estructuras dinamicas no lineales y de gran dimension han sufrido cambios evolutivos por seleccion natural. A medida que avanza el tiempo, la resiliencia del fenotipo frente a las alteraciones geneticas aumenta permitiendo la canalizacion (genetica), es decir, la capacidad para ser mas robustos. Particularmente, los tumores malignos aprovechan estas propiedades y estructuras para aumentar su potencial proliferativo y resistir terapias. Las capas de complejidad involucradas dentro del sistema inducen dificultades para predecir el efecto de una perturbacion aplicada en el sistema. Con el fin de abordar con exito estos problemas, una se ha llevado a cabo una gran cantidad de investigacion en el analisis y el desarrollo de modelos de escalas multiples. Estos modelos incorporan diferentes sub-modelos que corresponden a diferentes niveles biologicos, de manera que el comportamiento global del tejido puede ser analizado como una propiedad emergente de los elementos acoplados. Se sabe que los modelos de escalas multiples presentan una series de problemas. El objetivo principal de esta tesis es la formulacion y el analisis de un modelo estocastico de escalas multiples de la dinamica de poblaciones celulares para arrojar luz sobre: · Los efectos del acoplamiento entre fluctuaciones intrinsecas a nivel intracelular y poblacional. Nuestro objetivo es establecer como las diferentes fuentes de ruido afectan las propiedades globales de los tumores en crecimiento, como la velocidad de invasion. · Determinar los limites de coarse-grained de estos modelos para que los parametros de los modelos de escalas multiples puedan agruparse en un numero menor de parametros. Esto facilitaria la tarea de estimacion de parametros. · Formular metodos hibridos que nos permitan simular sistemas mas grandes sin perder ninguna de las caracteristicas esenciales del sistema de escalas multiples. Con este fin, establecemos una manera sistematica de considerar el ruido en estos modelos.