Etudes de l'interaction de steroides substitues en 11 beta avec les recepteurs de la progesterone et des glucocorticoides

Le ru 38486 inhibe l'action de la progesterone chez l'homme, mais pas chez la poule. L'effet antagoniste de ce produit est du a sa substitution en 11 beta et se caracterise par une liaison sur l'hbd du recepteur humain de la progesterone (hpr), qui n'existe pas sur le recepteur de poule (cpr). Dans cpr, en remplacant la cysteine 575 par une glycine (acide amine a la position correspondante dans hpr (glycine 722)), nous avons obtenu un recepteur mute cpr(cys575gly) capable de lier et de repondre au ru 38486, bien que l'affinite de liaison soit 100 fois plus faible que pour hpr. Cette cysteine existe egalement dans le recepteur d'hamster, qui ne lie pas le ru 38486. Dans cpr, le remplacement de la cysteine 575 par une methionine ou une leucine empeche toujours l'action du ru 38486. Toutefois la glycine 722 dans hpr semble etre le seul acide amine, parmi les 30 acides amines de l'hbd differents entre les deux especes, critique pour la liaison de l'antagoniste, car son remplacement par une cysteine, une alanine ou une proline conduit a des recepteurs mutes de la progesterone incapables de lier le ru 38486. Cette glycine existe egalement dans d'autres recepteurs qui lient le ru 38486 comme le recepteur humain des glucocorticoides (hgr), cependant pour ce recepteur, le remplacement de la glycine par une alanine permet encore la reponse du ru 38486, alors que d'autres acides amines comme une proline, methionine, cysteine, conduisent a des recepteurs incapables de lier ce produit ainsi que la dexamethasone. D'autre part, l'etude de produits substitues en 11 beta sur les recepteurs mutes de la progesterone de poule montre que, mis a part le ru 38486, l'effet agoniste ou antagoniste de ces produits n'est pas une propriete intrinseque car il peut etre modifie par le positionnement de la substitution en 11 beta dans l'hbd du recepteur