Tramétinib seul à pleine dose dans le cadre d’un mélanome multi-métastatique avec fusion sur la voie des RAF kinases

Introduction Le pronostic du melanome metastatique a ete revolutionne par l’avenement des immunotherapies et des therapies ciblees. Cependant, chez les patients non BRAF mute presentant une progression sous immunotherapie, le clinicien peut se retrouver dans une impasse therapeutique l’amenant a rechercher de nouvelles anomalies moleculaires permettant un traitement par therapie ciblee. Nous rapportons le cas d’un jeune patient BRAF sauvage, en echappement sous immunotherapie, tres altere sur le plan general, presentant une fusion RAF-kinase, ayant repondu rapidement sous anti-MEK seul. Observations Un patient de 30 ans beneficiait de l’exerese d’un melanome nodulaire scapulaire gauche avec indice de Breslow a 4,8 mm, ulcere avec un index mitotique fort, BRAF non mute. Un curage axillaire gauche montrait 2 adenopathies necrotiques avec rupture capsulaire (2N+/2RC+/23 N). Le bilan d’extension initial etait negatif. Le patient participait a un protocole adjuvant comparant la combinaison de nivolumab et ipilimumab au nivolumab seul. Six mois plus tard, devant la progression metastatique, le patient sortait du protocole et etait traite par nivolumab + ipilimumab. Apres 4 mois, devant une progression de la maladie avec alteration majeure de l’etat general (OMS 4), une nouvelle analyse biomoleculaire realisee sur une biopsie de nodule de permeation montrait une fusion sur la voie des RAF kinases : RAF1-EFCC1 fusion. Un traitement par anti-MEK seul (trametinib) etait introduit. L’evaluation scanographique a 1 mois montrait une stabilite des lesions. A 6 mois, il presentait une nette amelioration de l’etat general (OMS 0) ainsi qu’une regression complete des nodules sous-cutanes. Le patient presente donc une reponse partielle sous anti-MEK seul. Discussion Comme la mutation BRAF, l’activation de la kinase RAF 1 mene a l’activation de MEK. Des etudes sur echantillons de population ont montre une prevalence de la fusion de RAF1 avec EFCC1 de 1 % dans les melanomes cutanes. L’activation en aval de la voie des RAF kinases avec l’activation de MEK pourrait conferer une sensibilite aux anti-MEK. Nous avons voulu explorer cette hypothese en l’absence d’alternative therapeutique chez notre patient BRAF sauvage. Elle semble se confirmer avec une reponse au moins partielle sous anti-MEK seul. Dans la litterature, 3 cas de reponses similaires ont ete rapportes avec des fusions sur la voie des RAF kinases (fusion BRAF-ZKSCAN1, fusion PPFIBP2-BRAF, fusion KIAA1549-BRAF) sous anti-MEK seul. Conclusion Devant un echappement sous immunotherapie chez un patient BRAF sauvage, une recherche etendue de mutation doit etre envisagee. Certaines fusions peuvent conduire a une sensibilite aux therapies ciblees.