Phänotypische und funktionelle Charakterisierung homöostatisch proliferierender T-Zellen und deren Bedeutung für die Tumorkontrolle im Mausmodell

Homoostatisch proliferierende (HP) T-Zellen konnen die Selbsttoleranz des Immunsystems brechen, eine Eigenschaft, die fur Tumortherapien genutzt wird. Ziel dieser Arbeit war eine phanotypische und funktionelle Charakterisierung dieser HP T-Zellen im murinen System. In meiner Dissertation konnte ich darstellen, dass monoklonale und polyklonale T-Zellen eine langsame akute (a)HP zeigen, die sowohl unter chronisch- als auch akut-lymphopenen Bedingungen stattfindet. Der aHP Phanotyp tragt Kennzeichen des naiven sowie des antigenstimulierten Aktivierungszustandes einer T-Zelle. Diese Mischung grenzt die aHP T-Zellen deutlich von antigenerfahrenen T-Zellpopulationen ab, lasst sie gleichzeitig jedoch als aktivierte T-Zellen erscheinen. Insgesamt kann der aHP durch folgende Kombination von Oberflachenmarkern charakterisiert werden: Expression von CD62L, CD44, CD127, CD122 und Ly6C bzw. durch fehlende Expression von CD25 und PD1. Fur polyklonale T-Zellen konnte neben der aHP eine zweite unter lymphopenen Bedingungen stattfindende proliferative Immunantwort detektiert werden, die sog. Burst-like Proliferation (BLP). BLP T-Zellen unterscheiden sich nicht nur durch eine schnellere Proliferation, sondern auch phanotypisch von den aHP T-Zellen. Insbesondere zeigen BLP T-Zellen keine CD62L-Expression. Nach Transfer in ein lymphopenes Empfangertier ist der HP Phanotyp uber mehrere Wochen stabil. Zudem konnte ich sowohl im Autoimmunmodell der Transfercolitis als auch im 2C Tumormodell zeigen, dass HP T-Zellen die Toleranz gegenuber eigenem Antigen auch unter nicht-lymphopenen Bedingungen uberwinden konnen. Somit sind die einmal induzierten phanotypischen und funktionellen Charakteristika dieser HP T-Zellen von der Lymphopenie entkoppelbar. Die von der Co-Stimulation durch CD28 unabhangig gewordenen HP T-Zellen bleiben jedoch weiterhin durch regulatorische T-Zellen modulierbar. Als zwei funktionell relevante Molekule fur die aHP wurden in dieser Arbeit CD62L und PD-1 identifiziert. Ich konnten zeigen, dass beide proliferativen Immunantworten intakte Strukturen der sekundaren Lymphorgane (SLO) benotigen, und dass HP T-Zellen hauptsachlich in den Lymphknoten zu finden sind. Ein Defekt fur das Adhasionsmolekul CD62L schwacht die HP der T-Zellen zwar ab, aber unterdruckt diese nicht vollstandig, da CD62L-/- T-Zellen uber alternative Wege in die Lymphknoten einwandern konnen. Obwohl noch nicht eindeutig bewiesen, vermuten wir, dass die peripheren Lymphknoten das Kompartiment innerhalb der SLO darstellen, in welchen die HP naiver T-Zellen initiiert wird. Zudem konnte ich zeigen, dass eine effektive Kontrolle eines syngenen Tumors nur moglich ist, wenn T-Zellen in die Lymphknoten einwandern konnen, dort mit TAA (tumorassoziiertes Antigen) in Kontakt kommen und Faktoren wie Zytokine vorfinden, welche die HP ermoglichen. Fur den negativ co-stimulatorischen Rezeptor PD-1 gelang es, eine restriktive Funktion bei der HP nachzuweisen. Vergleichende Experimente von 2C T-Zellen mit 2C PD-1tg und 2C PD1-/- T-Zellen zeigten, dass v.a. T-Zellen, die zu einer zu starken Autoimmunreaktion fahig sind, uber diesen Mechanismus gehemmt werden, und PD-1 einer uberschiesenden HP entgegenwirken kann. HP T-Zellen besitzen mit der starken CD62L- bzw. mit der nicht vorhandenen PD-1-Expression zwei Eigenschaften, welche fur zukunftige Tumortherapien grose Relevanz erlangen konnten: Zum einen konnen HP T-Zellen aufgrund ihrer konstanten CD62L-Expression wiederholt uber die HEV (high endothelial venules) in Lymphknoten einwandern und sind zudem trotz starker Proliferation nicht zu den PD-1-positiven, erschopften T-Zellen zu rechnen.