Sclérose en plaques : études immunogénétiques et analyse fonctionnelle du rôle de l'APOE

La sclerose en plaques (SEP) est une maladie invalidante du systeme nerveux central. En France 50 000 personnes seraient atteintes par cette maladie, pres de 1 million dans le monde. Les mecanismes aboutissant a la SEP restent mal connus. Il est admis qu'il existe une participation autoimmune, probablement mediee par les lymphocytes T. Cette reaction auto-immune surviendrait a la faveur de facteurs environnementaux, chez des individus susceptibles genetiquement. Les facteurs genetiques influencent la susceptibilite a la maladie, la presentation clinique et probablement la reponse aux traitements. Il est interessant une fois un gene mis en cause de pouvoir verifier sur le plan fonctionnel, son implication dans la pathogenie de la SEP. Dans cette these, en ce qui concerne la susceptibilite, nous avons montre qu'en Sicile, l'haplotype HLA-DR4 etait associe avec la SEP. Les genes codant pour les facteurs de croissance de l'oligodendrocyte n'influencent pas cette susceptibilite, tandis que l'etude du gene codant pour NOS2a suggere une implication. Par ailleurs nous avons effectue une recherche d'interaction entre 37 genes codant pour des proteines de l'immunite et trouve une interaction entre le recepteur de l'IL-4, l'uteroglobuline et les fractions du complement. Enfin, par un travail collaboratif franco-americain, nous definissons des regions d'interet qui pourraient contenir des genes de susceptibilite. Par ailleurs nous suggerons que des facteurs familiaux influencent la presentation clinique de la maladie. De plus nous avons recherche un lien entre le gene codant pour l'APOE et la reponse au traitement par interferon. Dans une etude preliminaire un tel lien ne peut etre affirme. Enfin sur le plan fonctionnel nous avons realise une etude immunologique a la recherche du role de l'APOE dans la pathogenie de la demyelinisation autoimmune. Nous suggerons que l'APOE regule l'activite des cellules presentatrices d'antigenes.