Molecular aspects of the diversity of cardiovascular calcium channels

Les canaux calciques voltage-dependants controlent des fonctions physiologiques variees et leur role est essentiel, en particulier pour le couplage excitation-contraction, la secretion d'hormones ou la liberation de neurotransmetteurs. La genetique moleculaire a permis recemment d'apporter des bases structurales a la diversite fonctionnelle des canaux calciques et d'initier l'etude des relations entre la structure et la fonction de ces proteines excitables. L'objectif de nos recherches est, en associant plusieurs approches, de comparer les canaux calciques de divers tissus tant sur les plans fonctionnel que structural. Les etudes electrophysiologiques sur cellules dissociees ou en culture (patch clamp) ont pour but de preciser les proprietes, la regulation, la pharmacologie et la physiopathologie des canaux calciques de divers types cellulaires. Les etudes structure-fonction dans des modeles de reconstitution ont pour objectif de determiner l'origine de leur diversite fonctionnelle qui est decrite entre les divers tissus ou au sein d'un meme tissu. Sur le plan structural, les canaux calciques sont composes de plusieurs sous-unites (α1, α2-δ, β, γ). Au moins six genes codent pour la sous-unite α1 qui determine le profil general et en particulier la pharmacologie du canal calcique. Les sous-unites auxiliaires, et en particulier la sous-unite β pour laquelle 4 genes ont ete identifies (et plusieurs variants par epissage alternatif), sont capables d'augmenter considerablement le niveau d'expression et de modifier les proprietes du courant calcique exprime suite a l'injection d'une sous-unite α1 dans un systeme de reconstitution. Les etudes structure-fonction menees dans notre laboratoire ont donc pour but principal de caracteriser l'interaction α1-β et de determiner ses consequences fonctionnelles au niveau des proprietes electrophysiologiques, de la regulation et de la pharmacologie. Ces etudes devraient permettre de comprendre les bases moleculaires responsables de la diversite des canaux calciques de type L cardiaque et vasculaire et leur implication dans des pathologies. La co-expression de plusieurs types de canaux calciques dans un neurone permet difficilement de caracteriser et d'etudier la regulation (par phosphorylation et par les proteines G) des canaux calciques neuronaux (P/Q et N) responsables de la liberation des neuromediateurs dans le systeme nerveux central et a la jonction neuromusculaire. L'utilisation des modeles d'expression (ovocyte de Xenope et lignees fibroblastiques) devrait, en permettant de caracteriser chaque sous-type isolement, contribuer au developpement de nouvelles molecules d'interet therapeutique.