Mise au point préclinique d’une méthode d’exploration des transporteurs OATP par imagerie TEP corps-entier dynamique au 11C-glyburide

Les OATP exprimes par les hepatocytes sont des transporteurs indispensables a la captation hepatique et l’elimination hepatobiliaire des medicaments. Certains OATP sont exprimes a d’autres interfaces biologiques, suggerant un role jusqu’ici imprevisible dans la distribution tissulaire des medicaments. Des sondes metaboliquement stables sont ainsi necessaires pour reveler et quantifier l’importance de la fonction OATP pour la cinetique tissulaire des medicaments. Le 11C-glyburide (GLB) est un substrat radiomarque de plusieurs OATP exprimes au niveau du foie (OATP1B1, 1B3, 2B1) et d’autres organes (OATP1A2, 2B1). L’objectif etait de valider une methode transposable a la clinique pour explorer la fonction OATP aux interfaces biologiques grâce a l’imagerie TEP au 11C-GLB. Deux singes ont passe 3 TEP-scans au 11C-GLB (266 ± 36 MBq, 60 min, acquisitions corps-entier (CE) dynamique). Pour chacun, la cinetique TEP obtenue dans les conditions basales etait comparee a celle apres inhibition des OATP par rifampicine (RIF, 8,6 mg/kg) et ciclosporine A (CsA, 15 mg/kg/h). Le metabolisme du 11C-GLB et de la fonction d’entree arterielle ont ete evalues en parallele. Sa captation dans chaque tissu a ete estimee par l’aire sous la courbe (ASC) de la TAC relative au plasma (ASCR = ASCtissue/ASCplasma). Son transfert du plasma aux tissus (kuptake) a ete estime de 0 a 12 min par une analyse Patlak. La reponse a l’inhibition a ete determinee par le % de changement de l’ASCR et du kuptake induit par RIF et CsA. Le 11C- GLB etait metabolise lentement et sa forme inchangee representait >90 % de la radioactivite plasmatique de 0 a 15 min. Les ASCR ont donc ete calculees de 0 a 15 min. Elles etaient diminuees dans le foie apres inhibition des OATP (RIF = 88-90 % ; CsA = 94–90 %), dans le rein (RIF = 52–71 % ; CsA = 76–71 %) et le myocarde (RIF = 28–60 % ; CsA = 18–69 %), mais pas dans le cerveau ni les poumons. Une diminution du kuptake etait aussi observee dans le foie (RIF = 93–93 % ; CsA = 96–94 %) et le rein (RIF = 53–71 % ; CsA = 87–81 %), mais il n’a pas pu etre estime dans le myocarde, le cerveau ni les poumons. Cette etude a permis de valider l’utilisation du 11C-GLB pour l’exploration des OATP in vivo . L’association a un inhibiteur permet de reveler et quantifier leur fonction aux differentes interfaces biologiques. La validation preclinique de ces inhibiteurs a des doses pharmacologiques chez l’Homme a permis la translation de cette approche pour une etude clinique actuellement en cours (TEP-IRM dynamique CE).