Estudio de las propiedades antiinflamatorias de la heparina no fraccionada en la isquemia cerebral

INTRODUCCION: La heparina no fraccionada (HNF) se utiliza en el tratamiento del ictus desde varias decadas como farmaco anticoagulante. Los ensayos clinicos aleatorizados no han demostrado eficacia de este tratamiento, por lo que se desaconseja su uso. Sin embargo estos estudios tienen numerosas limitaciones como un excesivo retraso en el inicio del tratamiento, la via de administracion del farmaco y la falta de monitorizacion. En los ultimos anos se han descrito numerosas propiedades antiinflamatorias de la HNF que podrian ser beneficiosas en la isquemia cerebral aguda. OBJETIVOS: establecer un modelo animal de tratamiento continuo con HNF que permita mantener una heparinemia dentro de los margenes terapeuticos deseados y determinar si la HNF administrada de la manera adecuada es neuroprotectora en un modelo de isquemia-reperfusion cerebral focal en rata, estudiar si hay mecanismos antiinflamatorios involucrados en este efecto neuroprotector, analizar marcadores sericos de inflamacion en pacientes con ictus para determinar si existe un efecto antiinflamatorio al usar HNF y desarrollar un ensayo clinico aleatorizado comparando la HNF con la aspirina en el tratamiento del ictus isquemico agudo para evaluar la superioridad de este tratamiento. METODOS Y RESULTADOS: Evaluamos la farmacocinetica de la HNF en diferentes grupos de rata mediante reactivos cromogenos y encontramos que la dosis que mantenia una heparinemia constante de 0.3 a 0.6 U/mL fue un bolus de 200 U/kg seguido de una perfusion intraperitoneal de 70 U/kg/h. Mediante la tecnica de oclusion endoluminal de la arteria cerebral media determinamos que la HNF iniciada a las 3 horas de la isquemia reducia el volumen de infarto cerebral en un 46% respecto al grupo control. Este efecto neuroprotector se acompano de una elevacion de los niveles plasmaticos de IL-10, de una mayor expresion de hemooxigenasa-1, y de una menor expresion de VCAM-1. En pacientes con isquemia cerebral agudo, encontramos una mayor respuesta de fase aguda (leucocitos totales, porcentaje de polimorfonucleares y velocidad de sedimentacion globular) en los tratados con aspirina que en los que recibieron HNF. La reaccion de fase aguda fue menor que presentaban una recuperacion completa al alta. Ademas se demostro una asociacion positiva entre el uso de HNF y la recuperacion completa, sobre todo en el ictus no lacunar. En otro estudio el aumento de VCAM-1 serica a las 48 horas se asocio de forma independiente con una peor recuperacion a los 6 meses. Los niveles de VCAM-1 serica fueron 1.24 veces mayores en los pacientes tratados con aspirina. Por ultimo, realizamos un ensayo aleatorizado, el estudio RAPID, comparando la eficacia de la aspirina y de la HNF en el ictus isquemico no lacunar de menos de 12 horas de evolucion. El estudio se cerro prematuramente con 67 pacientes incluidos. La HNF demostro un perfil de seguridad igual al de la aspirina. CONCLUSIONES: La HNF administrado de forma adecuada es neuroprotectora en el modelo de isquemia-reperfusion cerebral focal de rata, ya que reduce en un 46% el volumen de infarto. La accion neuroprotectora de la HNF esta mediada por mecanismos antiinflamatorios, como el incremento de la IL-10 plasmatica, el aumento de la expresion de la hemooxigenasa-1 y la inhibicion de la induccion de la VCAM-1. En pacientes con ictus tratados con HNF se observa una menor respuesta de fase aguda y niveles sericos mas bajos de VCAM-1. Esta disminucion de marcadores inflamatorios se asocio con una mejor recuperacion funcional. La medicina basada en la evidencia no tiene, en estos momentos, datos suficientes para evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento con HNF en las primeras 12 horas tras un ictus isquemico no lacunar. No obstante, el estudio RAPID aporta que el perfil de seguridad de la HNF puede ser similar al de la aspirina y una mayor eficacia en la prevencion de recurrencias tempranas.