Impacto de la exposición a un exceso de testosterona durante el desarrollo fetal en el eje gonadal de machos ovinos

RESUMEN La funcion reproductiva de los animales y humanos puede ser modificada por numerosos factores ambientales, los cuales se harian presente desde la etapa fetal. Los factores ambientales podrian provenir de la madre, como tambien del medio ambiente externo y que se incorporan al microambiente uterino a traves de diversos mecanismos. El periodo de desarrollo embrionario-fetal es particularmente sensible a estimulos de diverso orden. Durante este periodo, se desarrollan los diversos organos y se programan sus funciones. La plasticidad del desarrollo es un concepto que permite explicar los cambios que se producen en el embrion o el feto y que alterarian la organogenesis y el funcionamiento de diversos organos y cuya mayor expresion en las alteraciones funcionales, se observa en la vida postnatal, algunas de las cuales se pueden manifestar como sindromes. La hipotesis del origen fetal de las enfermedades del adulto descansa en este concepto. Segun esta hipotesis, el patron de desarrollo definido por el genoma, se altera producto de senales provenientes de la madre o del medio ambiente y desvian su trayectoria de desarrollo. El mecanismo por el cual se genera este fenomeno se denomina epigenesis. El aumento de las hormonas de origen materno puede constituir estimulos de programacion fetal. Sin embargo, el termino reprogramacion fetal seria mas adecuado ya que la reprogramacion daria cuenta de los cambios generados por la epigenesis, a diferencia de la programacion que estaria dada por el genoma. Una de esas hormonas es la testosterona. Estudios experimentales en monas y ovejas han establecido que si las madres son expuestas a niveles suprafisiologicos de testosterona, las crias hembras presentan retardo del crecimiento intrauterino, infertilidad, obesidad, insulino-resistencia y cambios de conducta en su vida postnatal. En las hembras ovinas con exposicion prenatal a testosterona (EPT) en utero, se han observado alteraciones neuroendocrinas, ovaricas, genitales y conductuales desde el nacimiento hasta la edad adulta. Las hembras ovinas prepuberales presentan menor peso corporal, inicio precoz de los ciclos estrales y mayor secrecion de estradiol en respuesta al test de analogo de GnRH, en comparacion a las hembras nacidas de madres controles. La mayor cantidad de estudios sobre los efectos de la reprogramacion fetal inducida por testosterona en ovinos, se han enfocado en las crias hembras dado que los resultados obtenidos se pueden trasladar, como modelo experimental, a un sindrome endocrino-metabolico, que aqueja a un porcentaje elevado (10 al 15 %) de mujeres en edad fertil, conocido como Sindrome de Ovario Poliquistico. El efecto reprogramador de la testosterona sobre los machos ha sido menos explorado. Recientemente nuestro laboratorio demostro que los machos adultos nacidos de madres tratadas con testosterona, presentaban disminucion en el porcentaje de espermios en el eyaculado, menor circunferencia escrotal y menor concentracion de espermatocitos. Sorprendentemente, la cantidad de celulas de Sertoli en los tubulos seminiferos era mayor. Sin embargo, los mecanismos que conducen a estos fenomenos y la ontogenia de estos efectos se desconocen, lo que lleva a preguntarse si estos fenomenos de reprogramacion o epigeneticos se establecen desde la etapa fetal, o se desarrollan en la vida postnatal. Para responder a esta interrogante, en la presente tesis se establecieron los siguientes objetivos especificos, a lo que se dara respuesta a traves de los trabajos de investigacion realizados. 1. Evaluar los efectos de la exposicion fetal al exceso de androgenos (testosterona o DHT) sobre el eje hipotalamo-pituitario mediante el estudio de la pulsatilidad de LH en diferentes fases del desarrollo sexual postnatal en machos. 2. Evaluar si la exposicion fetal a un exceso de testosterona causa una disrupcion temprana en la poblacion celular testicular y en mediadores locales de la funcion testicular. 3. Evaluar la respuesta del eje pituitario-ganadal y el compromiso de la funcion testicular tras la administracion de analogos a la GnRH en machos expuestos prenatalmente a testosterona. Los resultados obtenidos permitieron concluir que la exposicion prenatal a un exceso de androgenos altera el patron normal de liberacion de LH en machos, lo que sugiere que dichos androgenos inducen cambios en la respuesta hipofisaria y/o en el patron de liberacion de GnRH hipotalamica. Los patrones de secrecion de LH observados en machos expuestos prenatalmente a testosterona y a dihidrotestosterona fueron similares, y demuestra el origen androgenico (y no estrogenico) en la modificacion de las caracteristicas de liberacion de LH. La exposicion prenatal a un exceso de testosterona impide el desarrollo ontogenico de los testiculos a traves de su impacto sobre el numero de cel. de Sertoli y la expresion de mediadores importantes para la diferenciacion testicular. Finalmente, fue posible concluir que durante la epoca peripubertal, los machos expuestos a testosterona durante la gestacion presentan una mayor sensibilidad hipofisaria a la GnRH, mientras que sus testiculos redujeron su actividad/sensibilidad frente a LH. En resumen, la exposicion prenatal de machos ovinos a testosterona altera el funcionamiento del eje gonadal ovino. Nuevos estudios seran necesarios para reconocer los mecanismos epigeneticos involucrados en las alteraciones de la funcionalidad del eje gonadal.