Mitochondrial regulation fo cytotoxicity induced by amyloid-b peptides

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad cronica neurodegenerativa que progresivamente inhabilita el paciente en las distintas funciones cognitivas. Dos alteraciones patognomicas caracterizan la enfermedad: las placas de amiloide s (As) y los ovillos neurofibrilares de tau. Ademas, se dan numerosas alteraciones estructurales y funcionales, que incluyen la disfuncion mitocondrial, el estres oxidativo y la desregulacion del colesterol. Usando modelos murinos de acumulo de colesterol, nuestro laboratorio ha demostrado previamente que el colesterol mitocondrial sensibiliza las mitocondrias a As via una deplecion de GSH mitocondrial (mGSH), la principal defensa antioxidante. Dado que un enriquecimiento similar de colesterol mitocondrial se observa tambien en el modelo murino de Alzheimer APP/PS1 a edades avanzadas, los objetivos de la tesis eran: (1) Estudiar el papel del colesterol i el mGSH en la progresion de Alzheimer, en ratones APP/PS1 que sobreexpresan SREBP-2, que potencia la biosintesis de colesterol; y (2) Evaluar si el estres de reticulo provocado por As es el mecanismo causal de la alteracion de la homeostasis de colesterol. En relacion al primer objetivo, hemos observado que la expresion de SREBP-2 en los ratones APP/PS1/SREBP-2 impacta negativamente en la progresion de Alzheimer. El incremento en colesterol en este modelo, y en particular el enriquecimiento de colesterol mitocondrial, actuan como instrumentos para el desarrollo de la patologia tau. Ademas, el mGSH regula tanto la deposicion de AB como las alteraciones de tau. El alivio del estres oxidativo por una recuperacion de los niveles de mGSH es suficiente para revertir el acumulo de AB y la activacion de kinasas MAP, resultando en menor tau insoluble. En segundo lugar, hemos confirmado que el estres de reticulo provocado por AB es el mecanismo que promueve la biosintesis de colesterol. Ademas el estres de reticulo tambien regula la expresion de transpotadores de colesterol mitocondrial. Esto culmina con un mayor flujo de colesterol hacia la mitocondria, lo que provoca una deplecion de mGSH. En conjunto, la deficiencia en la proteccion antioxidante mitocondrial emerge como un factor esencial en al neurotoxicidad del estres de reticulo inducido por AB. Por ello, las estrategias terapeuticas dirigidas al alivio del estres de reticulo y a preservar el mGSH podrian ser exitosas en el tratamiento de Alzheimer.