Interactions neurogliales dans la déficience intellectuelle : étude du modèle oligophrénine-1

La synapse est le lieu de communication entre les neurones a l'origine de nos capacites cognitives. Les mutations des genes codant pour des proteines synaptiques sont responsables des maladies neurodeveloppementales appelees synaptopathies, recouvrant un large spectre de pathologies, de la deficience intellectuelle aux troubles du spectre autistique. Cependant, il est actuellement etabli que les neurones ne sont pas les seuls acteurs au niveau de la synapse. Les astrocytes jouent egalement un role essentiel dans la mise en place du reseau neuronal et le fonctionnement de la synapse. Ils assurent aussi l'homeostasie ionique synaptique et sont capables de secreter des glio-transmetteurs qui modulent l'activite synaptique. Oligophrenine-1 (OPHN1) est un gene associe a la deficience intellectuelle liee a l'X chez l'Homme. OPHN1 est une proteine synaptique dont les fonctions neuronales sont bien connues. La proteine peut directement interagir avec le cytosquelette d'actine et joue un role dans la formation et la maturation des epines dendritiques. Cette proteine est aussi exprimee dans les astrocytes mais sa fonction astrocytaire n'est pas connue. A l'aide d'un modele KO de souris pour Ophn1, nous avons mis en evidence les consequences de l'absence d'Ophn1 dans les astrocytes. Nous avons demontre que la deletion d'OPHN1 altere la migration et la morphologie des astrocytes in vitro. Sachant qu'Ophn1 est capable d'inactiver la GTPase RhoA, nous avons utilise un inhibiteur de la voie RhoA/ROCK pour retrouver un phenotype de migration normal. In vivo nous avons choisi un modele de cicatrisation gliale cortical afin de pouvoir observer la migration et la morphologie des astrocytes au niveau de la cicatrice. Nous avons observe que la deletion d'Ophn1 alterait la cicatrisation gliale et que les astrocytes a proximite de la cicatrice etait moins ramifies. L'ensemble de ces resultats nous permet de constater que les astrocytes sont alteres dans notre modele murin de deficience intellectuelle liee a l'X. De plus, le KO conditionel astrocytaire mis en place nous permettra a l'avenir d'etudier les consequences de la perte d'OPHN1 uniquement dans les astrocytes, et de comprendre la contribution astrocytaire dans la physiopathologie de cette maladie neuro-developpementale.