Biomarcadores diagnósticos y de deterioro cognitivo en la enfermedad de parkinson

La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa en la que, como en otras, el proceso fisiopatologico que conduce a la muerte de neuronas esta presente desde tiempo antes del diagnostico. Las manifestaciones clinicas cardinales son temblor, bradicinesia, rigidez y perdida de reflejos posturales, denominadas ?sintomas motores?. Aun hoy, doscientos anos despues de la detallada descripcion que hizo James Parkinson en ?An essay on the shaking palsy?, el diagnostico de la enfermedad se basa en criterios clinicos. Esto hace que, incluso entre expertos, puedan existan errores diagnosticos, dado que otras enfermedades cursan con manifestaciones similares.Por otro lado, ademas de los sintomas motores, existe otro grupo de manifestaciones clinicas conocidas como ?sintomas no motores?, que contribuyen de manera sustancial al empeoramiento de la calidad de vida de los pacientes. Ente ellas se encuentran las alteraciones del sueno, las alteraciones del sistema nervioso autonomo, los trastornos psiquiatricos o las alteraciones del tracto digestivo. El deterioro cognitivo es una manifestacion no motora frecuente en la enfermedad de Parkinson. De hecho, con el curso de la enfermedad, una proporcion importante de pacientes termina desarrollando demencia, con consecuencias muy deletereas sobre el individuo y su entorno. El deterioro cognitivo leve en la enfermedad de Parkinson es un constructo definido para etiquetar a aquellos pacientes que, teniendo deficit cognitivo, no presentan alteraciones de su funcionalidad en el dia a dia. Aunque se sabe que este es un factor de riesgo para desarrollar demencia, no todos los pacientes con deterioro cognitivo leve acaban desarrollandola.Por tanto, el disponer de biomarcadores capaces de ayudar en el diagnostico de la enfermedad de Parkinson o de detectar pacientes con mayor riesgo de desarrollar demencia, es una necesidad crucial aun sin resolver. La investigacion de biomarcadores ha de ser paralela al desarrollo de tratamientos neuroprotectores que, segun las corrientes de evidencia actuales, solo serian utiles en las fases mas tempranas de la enfermedad. El presente trabajo de Tesis Doctoral se centra en la investigacion de biomarcadores, tanto para el diagnostico como para la deteccion de pacientes con mas riesgo de desarrollar demencia asociada a la enfermedad de Parkinson. El trabajo se ha basado en el estudio exhaustivo desde el punto de vista clinico y neuropsicologico de una cohorte de pacientes con enfermedad de Parkinson sin demencia y una cohorte de controles. La busqueda de biomarcadores se ha realizado en liquido cefalorraquideo y sangre (plasma). Como aproximacion se han tenido en cuenta tres de los procesos fisiopatologicos implicados en la enfermedad de Parkinson: agregacion de proteinas, inflamacion, y autofagia. Por ello, se han evaluado en liquido cefalorraquideo las proteinas que se encuentran en los agregados patologicos cerebrales (s-amiloide, tau, tau fosforilada y ?-sinucleina) y diversas citoquinas en liquido cefalorraquideo y en sangre. Ademas, se ha medido la actividad de diversos enzimas lisosomales en liquido cefalorraquideo. Como forma de validar y ampliar parte de nuestros resultados, se ha explorado una base de datos internacional disponible de forma publica del estudio Parkinson?s Progression Markers Initiative.Con los resultados de la presente Tesis Doctoral se ha demostrado que la combinacion en forma de ratios de los niveles de diversas proteinas en liquido cefalorraquideo tiene un mayor valor como herramienta diagnostica para diferenciar pacientes de controles que los niveles de las proteinas por separado. Asi, por ejemplo, la ratio formada por tau fosforilada/?-sinucleina diferencia a pacientes de controles con un area bajo la curva de 0,85. Por otro lado, el factor de necrosis tumoral ? se ha encontrado elevado en liquido cefalorraquideo de pacientes, y en conjuncion con la ratio anterior presenta unos valores de precision diagnostica mejores, por lo que podria servir como biomarcador diagnostico de la enfermedad. Ademas, niveles crecientes de interleuquina 6 en plasma se asocian a mayor gravedad de la enfermedad, por lo que podria tener utilidad como biomarcador pronostico de la misma. En relacion al deterioro cognitivo, algunas de las ratios formadas por las proteinas de agregacion, presentan correlacion con la integridad de algunos dominios cognitivos, como memoria o funcion visuoespacial, por lo que podrian servir como biomarcador para diferenciar subtipos de deterioro cognitivo leve. Ademas, explorando la base de datos del estudio Parkinson?s Progression Markers Initiative, que dispone de datos de seguimiento, se ha comprobado que la elevacion de algunas de esas ratios (tau total/s-amiloide, tau total/?-sinucleina y tau total/s-amiloide+?-sinucleina) predicen el desarrollo de demencia a los tres anos de evolucion. Por ultimo, en relacion a los enzimas lisosomales, la actividad de la catepsina D, se ha encontrado elevada en pacientes con deterioro cognitivo leve al compararlos con los cognitivamente normales. Por otro lado, la actividad de la s-hexosaminidasa se asocia con los niveles en liquido cefalorraquideo de las proteinas de agregacion, por lo que la actividad de este enzima podria estar implicada en el deposito de dichas proteinas. Con todo, los resultados de esta tesis sugieren varios candidatos como biomarcadores para el diagnostico y para la deteccion de la progresion del deterioro cognitivo. Queda patente a lo largo del trabajo la idea de que, dado que el sustrato fisiopatologico de la enfermedad es complejo y en el intervienen diferentes mecanismos, parece poco probable, que un unico biomarcador sea capaz de alcanzar una precision suficiente. Los resultados encontrados, aportan evidencia sobre la utilidad de diversos biomarcadores que pueden guiar las lineas a seguir en futuros estudios.