La flexibilité respiratoire, facteur de pathogénicité et de persistance chez Brucella suis

Objectifs : L’adaptation a l’hypoxie conditionne la pathogenicite de Brucella, bacterie aerobie stricte, qui doit faire face au manque d’O2 chez l’hote. Notamment au stade chronique, Brucella peut persister dans des granulomes hypoxiques. Brucella suis dispose de nombreux systemes specifiques de l’hypoxie : deux oxydases terminales de haute affinite pour O2, le regulateur transcriptionnel FnrN, une voie de denitrification complete et le systeme a deux composants RegB/A, senseur de l’etat redox. L’etude fonctionnelle de ces systemes a ete developpee pour analyser le role du regulateur transcriptionnel RegA dans leur controle et dans la persistance. Materiels et Methodes : Le phenotype des mutants correspondants a ete analyse in vitro sous differentes conditions d’hypoxie, in cellulo par infection de macrophages et in vivo, chez la souris. Un modele de persistance in vitro a ete mis au point pour l’etude comparative des transcriptomes et proteomes des souches sauvage et mutante ΔregA. Resultats principaux : Les deux systemes respiratoires, respiration oxydative et denitrification, sont necessaires a la virulence ou a la persistance de B. suis in vivo. RegB/A joue un role central dans la regulation coordonnee de ces deux systemes in vitro et RegA est essentiel pour l’infection chronique in vivo. Les analyses transcriptomiques comparatives dans le modele de persistance in vitro ont montre que RegA agit sur 12% des genes de B. suis, representant toutes les classes fonctionnelles. Les proteines comme les genes impliques dans la production d’energie comprennent le plus grand nombre de facteurs reprimes par RegA, dont aceA codant pour l'IsoCitrate Lyase (ICL) subit la plus forte repression. De plus, in vivo, la multiplication et la persistance en phase chronique de B. suis sont strictement dependantes de l’activite ICL. Conclusions : Chez B. suis, RegA est un regulateur global controlant non seulement les systemes respiratoires specifiques de l’hypoxie mais egalement de nombreuses voies metaboliques. Sa fonction centrale contribue a l’installation de l’etat de persistance non-proliferative, typique de l’infection chronique, en adaptant le metabolisme aux besoins alors reduits en energie. L’activation de systemes a deux composants controlant les regulons impliques dans la persistance est probablement largement repandue parmi les bacteries aerobies pathogenes.