Effets pleiotropiques des statines : un rôle anti-inflammatoire impliquant la HO-1 et antifibrogénique impliquant la COX-2

Les statines sont des inhibiteurs competitifs de la HMG-CoA reductase, enzyme essentielle dans la voie du mevalonate aboutissant a la biosynthese du cholesterol. Elles possedent des proprietes anti-inflammatoires, antiproliferatives, anti-oxydantes et anti-thrombotiques leur conferant un puissant effet protecteur. Les heme-oxygenases sont les enzymes responsables du catabolisme de Theme pour liberer la Fe²⁺, la bilirubine et le monoxyde de carbone. Les deux derniers produits sont responsables des proprietes protectrices. Une large variete de stimuli est capable d'induire l'expression de la heme-oxygenase-1, l'isoforme inductible, y compris les endotoxines, les metaux lourds, les donneurs de l'oxyde nitrique et les statines. Cette regulation se fait essentiellement au niveau transcriptionelle. Les cyclo-oxygenases et les prostaglandines E synthases sont responsables de la liberation de la PGE2 a partir de l'acide arachidonique. Les isoformes inductibles de ces deux enzymes sont la cyclo-oxygenase-2 et la prostaglandine E synthase microsomale-1. Elles sont impliquees dans multiples processus physiologiques et pathophysiologiques dans l'organisme. Le but de ce travail est d'etudier les effets benefiques des statines en explorant la regulation de la heme-oxygenase-1 et de la prostaglandine E₂. Dans un premier temps, nous avons montre que les statines induisent l'expression de la HO-1 dans les macrophages murins (lignees et primaires). Cette induction, temps et dose dependante, implique une signalisation via l'oxyde nitrique dans les RAW 264. 7 et J774A. 1 (lignees) mais non dans les macrophages murins peritoneaux elicites de deux souches differentes de souris. Nous avons egalement montre que le C/EBPβ et PAP-1 sont parmi les facteurs de transcription actives lors de cette regulation. Les statines sont anti-inflammatoires et reduisent la liberation de l'IL-6 et du TNFα induite par le LPS dans les macrophages peritoneaux isoles de souris C57BL/6. L'effet observe sur le TNFa impliquerait la HO-1. Pour explorer davantage la regulation transcriptionnelle du gene de la HO-1 par les statines, nous avons utilises les fibroblastes murins NIH3T3 et montre que les statines activent le C/EBPβ et δ ainsi que les USF-1 et 2. L'effet des statines est controle par la region 0. 149Kb proximale du promoteur de la HO-1. D'autre part, nous avons montre que les statines induisent l'expression de la cyclo-oxygenase-2 et de la prostaglandine E synthase microsomale-1 dans les myofibroblastes hepatiques humaines. L'induction est dependante de la voie du mevalonate et particulierement de la geranylgeranylation des Rho A/C. Dans ce systeme, les statines sont capables d'induire la liberation de la prostaglandine E2 ainsi que de l'AMP cyclique. Finalement, nos travaux suggerent que les effets antiproliferatifs observes pour les statines impliqueraient la COX-2.