Relevance of effect modelling for the risk assessment of substances

Dosis-gerelateerde effecten spelen een belangrijke rol bij de risico-evaluatie van stoffen. De preventieve risicoschatting (normstelling) gebruikt in het algemeen slechts een punt van de dosis-effect curve: het Geen-waargenomen-schadelijk-effect-niveau oftewel de 'No-observed-adverse-effect-level'. Voor de actuele risicoschatting is echter inzicht in de dosis-effect curve van belang om het risico bij een bepaalde actuele blootstelling te kunnen schatten. De vorm van de dosis-effect curve wordt bepaald door de toxicokinetiek en toxicodynamie van een stof. De toxicokinetiek behelst de absorptie, distributie, metabolisme en excretie van een stof. De toxicodynamie omvat de manier waarop een stof tot toxische effecten leidt. Door mathematische modellering kunnen toxicokinetische en toxicodynamische processen dynamisch worden beschreven. Dit rapport gaat in op hoe toxicokinetische modellering (PBPK-modellering) en toxicodynamische modellering (effect-modellering) kunnen bijdragen aan een verbetering van de preventieve en actuele risicoschatting. Het gecombineerd toxicokinetisch/toxicodynamisch modelleren maakt de risico-evaluatie van stoffen mogelijk voor alle humane blootstellingsniveaus (geen hoge-dosis-lage-dosis extrapolatie), voor elk blootstellingsprofiel (geen concentratie-tijd extrapolaties) en voor verschillende blootstellingsroutes (geen route-to-route extrapolatie). Het rapport besluit met een onderzoeksvoorstel voor toxicokinetisch/toxicodynamisch modelleren. Gebaseerd op de relatief hoge humane blootstellingsniveaus en de variaties in blootstelling, is benzeen geselecteerd als een relevante stof. Een belangrijk voordeel van benzeen is dat toxicokinetische en toxicodynamische modellen uit de literatuur kunnen worden verkregen. Als een voorbeeld van een meer generiek probleem, zal een toxicodynamisch model voor het proces van de carcinogenese worden gebruikt, om de effecten van verschillende blootstellingsprofielen op tumorinductie te illustreren.